口服劑型仍然是患者可用的zui靈活和有效的治療方法之一。溶出度測試是所有固體口服劑型的要求，并且在整個開發(fā)生命周期中用于產(chǎn)品釋放和穩(wěn)定性測試。它是用于檢測活性藥物成分和配制產(chǎn)品的物理變化的關(guān)鍵分析測試。在藥物開發(fā)過程的早期階段，體外溶出度測試支持從給定制劑中優(yōu)化藥物釋放。 

口服劑型的有效性取決于藥物在被吸收到循環(huán)中之前溶解在胃腸道液體中的內(nèi)在能力。因此，片劑或膠囊的溶出速率對該過程是關(guān)鍵的。

藥物開發(fā)中遇到的關(guān)鍵問題之一是需要優(yōu)化身體可用的藥物水平以獲得其所需的治療效果。在治療窗外的這種不正確的優(yōu)化可能潛在地導(dǎo)致生物利用度不足（因此缺乏功效）或相反地，生物利用度太高，從而對患者產(chǎn)生不希望的不良毒性作用。

為了有助于劑型優(yōu)化，溶出度測試是用于測量給定劑型的藥物釋放速率的標(biāo)準(zhǔn)化方法。

盡管是制藥和生物制藥行業(yè)中常用的測試，但溶出測試的基本原理往往得不到正確理解。該測試必須具有穩(wěn)健性和可重復(fù)性，能夠檢測產(chǎn)品性能的任何關(guān)鍵變化，即區(qū)分不同的配方和/或批次。

所用的確切溶出技術(shù)由劑型特征和預(yù)期的給藥途徑?jīng)Q定。對于固體劑型，工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)溶出測試方法是美G藥典（USP）裝置I（籃子）和USP裝置2（槳葉）。立即，改良和延長釋放通常在具有USP 2槳的標(biāo)準(zhǔn)溶解浴中進(jìn)行測試。對于易于漂浮的口服劑型，通常需要USP 1（籃子）。除了上述設(shè)備類型之外，還有其他技術(shù)可用，例如USP 3（往復(fù)式汽缸），USP 4（流通式電池），USP 5（槳式換盤），USP 6（汽缸）和USP 7。 （往復(fù)式支架）。

在開發(fā)溶出儀過程方面，需要評估幾個方面以實(shí)現(xiàn)穩(wěn)健的方法。必須評估設(shè)備類型，介質(zhì)和攪拌速率等因素，并且這些因素應(yīng)適合于所測試的產(chǎn)品。出于本文的目的，將討論zui常見的技術(shù)（USP設(shè)備1和2），包括在開發(fā)溶出方法時應(yīng)考慮的典型方法參數(shù)的概述。 

為了使劑型有效，必須提取API（溶解在溶液中）然后吸收到體循環(huán)中以促進(jìn)其轉(zhuǎn)運(yùn)到活性部位。該過程影響API的總體生物利用度。了解這一過程是進(jìn)行體外方法開發(fā)的基礎(chǔ)。溶解是將API從固體劑型提取到溶液中的過程。下面給出了一個簡單的圖示： 

圖1：一個固體口服劑型的溶出

一旦API處于溶液中，就可以發(fā)生吸收過程，由此藥物物質(zhì)從胃腸腔進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，然后它可以進(jìn)入相關(guān)的受體部位以發(fā)揮生物反應(yīng)。

溶出度是一種體外測試，用于評估API如何從固體劑型中提取。它可以提供體內(nèi)溶出效率的指示，但jue不提供任何藥物吸收的數(shù)據(jù)。為了評估后者，需要產(chǎn)生藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)并用于補(bǔ)充溶出工作。

如果選擇合適的體外條件并進(jìn)行適當(dāng)評估（以模擬體內(nèi)條件），它可以幫助確定成功的體外 - 體內(nèi)相關(guān)性（IVIVC），或者zui壞的情況下，確定兩者之間的關(guān)系。應(yīng)該注意的是，對于QC目的而言zui佳的溶出參數(shù)可能不適合建立IVIVC，因此可能需要兩次溶出試驗(yàn)以滿足開發(fā)和監(jiān)管需求。

在開發(fā)溶出方法時，重要的是對該過程采取合理的系統(tǒng)方法，并確保牢記科學(xué)和監(jiān)管原則。穩(wěn)健的溶出方法應(yīng)該沒有明顯的干擾（例如由賦形劑引起的基質(zhì)效應(yīng)），產(chǎn)生低的可變性（精確度）并產(chǎn)生良好的輪廓形狀。該方法還應(yīng)該受到挑戰(zhàn)，以區(qū)分具有不同質(zhì)量屬性的批次材料。一旦確定合適的培養(yǎng)基和裝置的過程完成，就需要進(jìn)一步優(yōu)化該方法以評估培養(yǎng)基的離子強(qiáng)度，攪拌速率和（如果需要的話）表面活性劑濃度。zui終開發(fā)的方法應(yīng)該能夠區(qū)分不同的配方/批次，但仍保持可接受的精度和穩(wěn)健性。關(guān)于精確度，早期和晚期時間點(diǎn)的典型限制將分別<20％和<10％RSD。

圖2：典型的溶解浴裝置

水槽條件   

沉降條件定義為“溶液濃度通常對應(yīng)于溶解介質(zhì)中API的標(biāo)稱工作濃度的5-10倍”。確定水槽的實(shí)現(xiàn)對于建立合適的溶解方法至關(guān)重要。如果不能實(shí)現(xiàn)這些（并且因此介質(zhì)達(dá)到飽和點(diǎn)），則不能始終如一地測量溶解速率。重要的是，在進(jìn)行溶出試驗(yàn)時，對結(jié)果的**影響應(yīng)該是產(chǎn)品的攪拌速率和溶解度。     

媒體

篩選潛在培養(yǎng)基時的zui初焦點(diǎn)是從水基的那些開始，在推薦的離子強(qiáng)度的1.2-6.8的pH范圍內(nèi)（根據(jù)USP / EP）。當(dāng)評估在整個pH范圍內(nèi)在水性介質(zhì)中顯示低溶解度的API時，建議加入表面活性劑，盡管使用的水平應(yīng)盡可能低。

劑型

在方法開發(fā)階段，應(yīng)考慮劑型類型（膠囊，片劑等），強(qiáng)度，賦形劑，釋放類型（即時，持續(xù)，延遲），穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和表面涂層的基本特征。此外，制造變量對于評估不同配方之間API釋放的差異也是關(guān)鍵。完善的溶出方法應(yīng)該允許區(qū)分各種產(chǎn)品屬性。

進(jìn)行溶解時，將在設(shè)定的時間點(diǎn)取出樣品，并繪制相對于時間的溶解百分比（如下圖3所示）：

圖3：不同制劑之間溶出曲線表示歧視

在溶出度分析的整個過程中，確保維持目視觀察至關(guān)重要。這可以提供額外的數(shù)據(jù)來支持分析結(jié)果中的任何數(shù)量差異。

需要建立溶解的分析結(jié)果。在可能的情況下，為了保持簡單性和效率（并假設(shè)存在合適的發(fā)色團(tuán)），可以采用簡單的UV涂飾; 這也需要獲得合適的特異性以確保活性物質(zhì)的吸光度不受任何其他干擾的影響。

通常，使用HPLC-UV進(jìn)行定量。這通常是有利的，以便減少/消除可能以其他方式損害獨(dú)立UV方法的干擾。另外，通過縮短運(yùn)行時間以允許溶出分析所需的高樣品通量，很可能先前的HPLC測定方法適用于溶出樣品。HPLC還提供了調(diào)節(jié)進(jìn)樣體積的靈活性，以適應(yīng)不同產(chǎn)品強(qiáng)度可能需要的樣品濃度變化。

在某些情況下，它可能是篩選材料的元素組分的實(shí)際替代品，例如對于活性材料是無機(jī)鹽的產(chǎn)品，或者在傳統(tǒng)檢測有問題的情況下，則可以監(jiān)測計(jì)數(shù)器取而代之的是鈉或鈣等離子。

有許多元素光譜技術(shù)可用于此目的。儀器的選擇取決于所需的分析物和溶液中的預(yù)期濃度。

例如，溴化鉀片劑的溶出曲線可以通過使用火焰原子吸收光譜法（FAAS）來測量鉀的水平，或者溴化物的濃度（以元素溴測量）可以通過電感耦合等離子體質(zhì)量來測量。光譜法（ICP-MS）。另一個應(yīng)用可能是使用電感耦合等離子體 - 光學(xué)發(fā)射光譜（ICP-OES）來確定從富馬酸亞鐵片溶出的溶液中鐵的含量 

總之，合適的溶出程序的設(shè)計(jì)必須考慮到API，配方和分析方法的許多參數(shù)。體外溶出度測試應(yīng)提供強(qiáng)大的數(shù)據(jù)體，以確保產(chǎn)品性能和質(zhì)量。在整個過程中，重要的是確保體外溶出類似于體內(nèi)條件。如果有效地設(shè)計(jì)溶出程序，它將加速藥物開發(fā)，并且理想地減少對人類研究的需要。