**章 緒論

 

近年來, 維生素B12的研究受到了G內(nèi)外醫(yī)藥界的重視，由于其價(jià)格低廉，在廣大的中小城鎮(zhèn)有著穩(wěn)定的銷售市場(chǎng)，維生素B12系列產(chǎn)品的擴(kuò)產(chǎn)發(fā)展，應(yīng)在提高維生素B12的技術(shù)含量、生產(chǎn)水平和技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)的基礎(chǔ)上，采取競(jìng)爭(zhēng)有序的良性發(fā)展。 應(yīng)注重工藝改革，采用新技術(shù)、新方法、新設(shè)備，提高產(chǎn)品的收率。另外，應(yīng)加大維生素B12的開發(fā)。在生產(chǎn)環(huán)節(jié)上注重提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低生產(chǎn)成本，從而降低藥價(jià)，讓利于民，提高產(chǎn)量和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，這也是項(xiàng)目決策的重要組成部分。

 

一. 維生素B12片簡(jiǎn)介

 

1.藥品名稱以及通用名：維生素B12片，其化學(xué)名為Coα-[α-(5，6二甲基苯并

咪唑基)]—Coβ氰鈷酰胺。

2.藥品性狀：本品為糖衣片，除去糖衣后顯粉紅色。

3.藥理作用：維生素B12在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為甲基鈷胺和輔酶B12產(chǎn)生活性，甲基鈷胺參與葉酸代謝，缺乏時(shí)妨礙四氫葉酸的循環(huán)利用，從而阻礙胸腺嘧啶脫氧核苷酸的合成，使DNA合成受阻，血細(xì)胞的成熟分裂停滯，導(dǎo)致巨幼細(xì)胞貧血；輔酶B12促進(jìn)脂肪代謝的中間產(chǎn)物甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)變成琥珀酰輔酶A參與三羧酸循環(huán)，人體缺乏時(shí)引起甲基丙二酸排泄增加和脂肪酸代謝異常，同時(shí)影響神經(jīng)髓鞘脂類的合成及維持有鞘神經(jīng)纖維的正常功能，出現(xiàn)神經(jīng)損害的臨床癥狀。

4.功能主治：用于巨幼紅細(xì)胞性貧血。

5.用法用量：口服，一日25μg-100μg或隔日50μg-200μg分次服用或遵醫(yī)囑。

6.不良反應(yīng)：有低血鉀及高尿酸血癥等不良反應(yīng)報(bào)道。

7.注意事項(xiàng)：

a、利伯病(Leber′s disease)即家族遺傳性球后視神經(jīng)炎及抽煙性弱視癥。血清中維生素B12異常升高，如使用維生素B12治療可使視神經(jīng)萎縮迅速加劇，但采用羥鈷胺則有所裨益。

b、痛風(fēng)患者如使用本品，由于核酸降解加速，血尿酸升高，可誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作，應(yīng)加注意。 c、神經(jīng)系統(tǒng)損害者，在診斷未明確前，不宜應(yīng)用維生素B12，以免掩蓋亞急性聯(lián)合變性的臨床表現(xiàn)。

d、維生素B12缺乏可同時(shí)伴有葉酸缺乏，如以維生素B12治療，血象雖能改善，但可掩蓋葉酸缺乏的臨床表現(xiàn)；對(duì)該類患者宜同時(shí)補(bǔ)充葉酸，才能取得較好療效。

e、維生素B12治療巨幼細(xì)胞性貧血，在起始48小時(shí)，宜查血鉀，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的嚴(yán)重低血鉀。

f、抗生素可影響血清和紅細(xì)胞內(nèi)維生素B12測(cè)定，特別是應(yīng)用微生物學(xué)檢查方法，可產(chǎn)生假性低值，在治療前后，隨訪測(cè)定血清維生素B12時(shí)，應(yīng)加注意【1】。

 

二. 維生素B12片市場(chǎng)現(xiàn)狀分析

 

維生素B12（氰鈷胺）是一種含鈷的水溶性維生素，為深紅色結(jié)晶或結(jié)晶粉末。維生素B12具有廣泛的生理作用，它參與體內(nèi)甲基轉(zhuǎn)換及葉酸代謝，促進(jìn)神經(jīng)髓鞘中脂蛋白的形成，保持中樞神經(jīng)和外周有髓鞘神經(jīng)纖維的功能完整，參與廣泛的蛋白質(zhì)及脂肪代謝等。

近年來，G內(nèi)外市場(chǎng)對(duì)維生素B12的需求日益增長(zhǎng)，我G生產(chǎn)和出口連年大幅增加，中G對(duì)維生素Ｂ12需求轉(zhuǎn)旺，平均年增幅超過兩位數(shù)。長(zhǎng)期以來，維生素Ｂ12的臨床用藥量平穩(wěn)，沒有大的起伏。它還和其他維生素一起構(gòu)成多種維生素產(chǎn)品，做為OTC藥物、保健食品廣為銷售。如中G市場(chǎng)上的施爾康、善存、21金維它等各種中外品牌的產(chǎn)品，這方面用量也不小。目前維生素Ｂ12已列入中G基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄中的甲類品種。據(jù)統(tǒng)計(jì)，它在中G大城市醫(yī)院的用藥普及率已達(dá)到90%--100%。

維生素B12在臨床上主要用于治療惡性貧血，亦與葉酸合用于治療各種巨幼細(xì)胞貧血、抗葉酸藥引起的貧血及脂肪瀉等。它也用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病如神經(jīng)炎、神經(jīng)萎縮等，還用于治療肝臟疾病如肝炎、肝硬化等。

在G外，維生素B12除了用于醫(yī)藥方面，還大量應(yīng)用于動(dòng)物飼料、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑和食品加工，如維生素強(qiáng)化面粉、再制食品、嬰兒食品等。美G市場(chǎng)上的維生素B12藥用約占40%，飼料用約占36%，食品用約占24%。

2010年維生素B12前三季度，我G維生素B12產(chǎn)量為13.74噸，同比增長(zhǎng)63.39%。河北省維生素B12產(chǎn)量為8.67噸，同比增長(zhǎng)23.62%，占全G生產(chǎn)總量的63.1%，與去年同期相比所占比重減少了20.3個(gè)百分點(diǎn)。#p#分頁(yè)標(biāo)題#e#

維生素B12的出口情況，如圖（1）2010年前三季度維生素B12出口2.48噸，同比下降62.92%，出口金額4382.3萬(wàn)美元，同比增長(zhǎng)33.54%。從出口值月度走勢(shì)來看，1—7月份基本呈現(xiàn)持續(xù)上揚(yáng)的走勢(shì)，8月份大幅下跌，環(huán)比下降38.42%，9月份與8月份基本持平【3】【2】 。

圖（1）2010年前三季度河北省維生素B12出口值走勢(shì)圖

 

維生素B12出口市場(chǎng)排在前五位的分別是美G、印度、歐盟、日本和東盟。對(duì)上述市場(chǎng)的出口金額分別為1582.57萬(wàn)美元、1146.76萬(wàn)美元、418.61萬(wàn)美元、327.92萬(wàn)美元和200.01萬(wàn)美元，同比分別增長(zhǎng)16.07%、47.61%、19.85%、73.44%和52.39%。對(duì)上述市場(chǎng)的出口額占該產(chǎn)品出口總值的83.88%。美G、印度和歐盟是我省該產(chǎn)品的傳統(tǒng)出口市場(chǎng)和主要出口市場(chǎng)，全年出口金額占該產(chǎn)品出口總值的71.84%。前三季度我省維生素B12出口態(tài)勢(shì)良好，各大出口市場(chǎng)均出現(xiàn)不同幅度的增長(zhǎng)。

 

三. 維生素B12片生產(chǎn)現(xiàn)狀分析

 

就生產(chǎn)而言，原有的生產(chǎn)工藝已不能適應(yīng)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的需要，因此，工藝處方的改進(jìn)勢(shì)在必行。目前工藝處方中所存在的主要問題是脆碎度不合格和溶出度較低，生產(chǎn)中舊方案制完粒后shou先其細(xì)粉過多對(duì)壓片要求過高，出現(xiàn)的問題有裝量不穩(wěn)導(dǎo)致有些片超上限，或低于下限，壓片過程中甩細(xì)粉多，易造成浪費(fèi)，且脆碎度在邊緣，溶出度過低藥效過低。生產(chǎn)的現(xiàn)狀導(dǎo)致成本的升高，對(duì)于人力，財(cái)力，物力，都是一種無須的浪費(fèi)，對(duì)于吸濕性物一次制粒不成功，由于吸濕會(huì)導(dǎo)致粒度過硬無法壓片，使整批物料丟失。由于上述原因我就此方面進(jìn)行了處方的改進(jìn)，用**低的成本來改善上述問題。通過各種方法的比較，我認(rèn)為使用不同的粘合劑（原有粘合劑為淀粉改用HPMC粘合劑粘度的增加將伴隨液體橋機(jī)械強(qiáng)度的增強(qiáng)而導(dǎo)致顆粒均勻）改變外加輔料的用量將影響到維生素B12片的溶出度，（選定3%羥甲纖維素為粘合劑, 2%羧甲基淀粉鈉為崩解劑，溶出度可達(dá)95%以上）。維生素B12片的脆碎度不夠,可以由以下幾方面來改善:

1、提高黏合劑的濃度或改用黏合性更強(qiáng)的黏合劑；

2、用更細(xì)的篩子治粒，24目篩網(wǎng)較20目可明顯提高脆碎度；

3、干燥溫度的不同將影響到它的脆碎度（濕顆粒的干燥：濕顆粒制成后，應(yīng)立即干燥，以免結(jié)塊或受壓變形。干燥溫度由原料性質(zhì)而定，一般以50～60℃為宜。一些對(duì)濕熱穩(wěn)定的藥物為縮短干燥時(shí)間，干燥溫度可適當(dāng)增高到80～100℃）這樣設(shè)計(jì)處方組成和工藝路線簡(jiǎn)便易行，生產(chǎn)成本低，容易達(dá)到預(yù)期的實(shí)驗(yàn)效果。從而轉(zhuǎn)入到大生產(chǎn)中應(yīng)用。從本質(zhì)上提高其在市場(chǎng)上的競(jìng)爭(zhēng)力。

為此，我將“維生素B12片工藝處方的改進(jìn)”做為題目。在此次論文中，我努力將生產(chǎn)實(shí)際中的問題和本改進(jìn)聯(lián)系起來，使企業(yè)減少成本，提高物料利用率。我相信在以后的工作中會(huì)做地更好并開拓創(chuàng)新，使企業(yè)更好的發(fā)展，希望在此基礎(chǔ)上進(jìn)行進(jìn)一步的研究與改進(jìn)。

第二章 維生素B12生產(chǎn)工藝處方

 

目前生產(chǎn)維生素B12片影響因素較大的是萃取度和溶出度，因此，為了解決維生素B12片由于處方不合理引起的脆碎度不合格和溶出度低問題，對(duì)維生素B12片進(jìn)行了工藝處方設(shè)計(jì)。既要保證溶出度數(shù)值要高，又要保證脆碎度數(shù)值要低。為了解決這些問題，我選擇了兩條工藝路線：#p#分頁(yè)標(biāo)題#e#

一.路線一的主要原料及工藝 【4】

工藝一的用料：維生素B12，內(nèi)輔料，粘合劑E,外加輔料C（濃度1%）。

主要操作步驟：操作時(shí)，根據(jù)處方把主料和各種輔料加入制粒容器中，蓋上蓋，先攪拌混合2-3分鐘，待混合均勻后再分批加入粘合劑容液，在高速旋轉(zhuǎn)的攪拌器的作用下將物料翻動(dòng)、混合，一般經(jīng)10-20分鐘即可得到較均勻的粒子。制粒完成后，將濕顆粒在不同溫度下進(jìn)行干燥，**后過18目篩進(jìn)行整粒。

二.路線二的主要原料及工藝

工藝二的用料：維生素B12，內(nèi)輔料，粘合劑F,外加輔料C（濃度2%）。

主要操作步驟：操作時(shí)，根據(jù)處方把主料和各種輔料加入制粒容器中，蓋上蓋，先攪拌混合2-3分鐘，待混合均勻后再分批加入粘合劑容液，在高速旋轉(zhuǎn)的攪拌器的作用下將物料翻動(dòng)、混合，一般經(jīng)10-20分鐘即可得到較均勻的粒子。制粒完成后，將濕顆粒在不同溫度下進(jìn)行干燥，**后過18目篩進(jìn)行整粒。

按路線一、路線二處方及工藝分別連續(xù)進(jìn)行多次實(shí)驗(yàn)，對(duì)顆粒粒度分布情況進(jìn)行對(duì)照如表1。

表1 顆粒粒度分布情況對(duì)照表

通過比較可以看出路線一的顆粒軟，細(xì)粉多，顆粒粗細(xì)分布不均勻，而路線二顆粒粗細(xì)比較均勻,基本上接近于正態(tài)分布,較為理想,60<G<32的顆粒由方法一的26.33%提高到47.57%，而120<G<80

 

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的顆粒由方法一的19.43%下降到5.33%，從根本上克服了由于顆粒不整齊，偏軟，細(xì)粉多的弊端，顆粒質(zhì)量大大提高。

三. 溶出度、脆碎度情況分析 【5】

表2 工藝路線表

 

按方法一、方法二處方及工藝路線分別連續(xù)實(shí)驗(yàn)三個(gè)批次，對(duì)顆粒粒度分布情況、壓片、溶出度、脆碎度情況等進(jìn)行分析總結(jié)，尋求**佳處方，提高產(chǎn)品的一次合格率。

實(shí)驗(yàn)中使用不同的粘合劑，改變外加輔料的用量將影響到維生素B12片的溶出度，干燥溫度的不同將影響到它的脆碎度，這樣設(shè)計(jì)處方組成和工藝路線簡(jiǎn)便易行，生產(chǎn)成本低，容易達(dá)到預(yù)期目標(biāo)。

對(duì)顆粒粒度分布情況的數(shù)據(jù)和圖表進(jìn)行分析比較，可以看出方法二顆粒粗細(xì)比較均勻,基本上接近于正態(tài)分布,較為理想,60#<G<32#的顆粒 由方法一的26.33%提高到47.57%，而120<G<80的顆粒由

方法一的19.43%下降到5.33%，從根本上克服了由于顆粒不整齊，偏軟，細(xì)粉多的弊端，顆粒質(zhì)量大大提高。用高速壓片機(jī)分別對(duì)方法一、方法二的顆粒進(jìn)行壓片，對(duì)它們的溶出度和脆碎度情況進(jìn)行比較，由圖表和數(shù)據(jù)可以看出方法二的顆粒整齊、細(xì)粉少，顆粒粒度符合正態(tài)分布，適合于高速壓片機(jī)生產(chǎn)，對(duì)由方法二小試的片子進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)考察。三個(gè)月后的溶出度、脆碎度數(shù)據(jù)考察結(jié)果脆碎度平均值為0.31%，溶出度平均值為96.1%，這說明由方法二生產(chǎn)的片子，在有效期內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定，各項(xiàng)指標(biāo)均符合中G藥典2000年版及企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，因此，將方法二處方工藝向大生產(chǎn)推廣移植。 將方法二處方工藝向大生產(chǎn)推廣移植，對(duì)大生產(chǎn)結(jié)果中的顆粒粒度分布情況，溶出度、脆碎度情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，可以看出方法二工藝適合于生產(chǎn)，且質(zhì)量穩(wěn)定，重現(xiàn)性好。

 

通過分析討論得出：#p#分頁(yè)標(biāo)題#e#

1、路線一的顆粒流動(dòng)性差，顆粒軟，細(xì)粉多，顆粒分布不均勻，高速壓片機(jī)壓片時(shí)甩細(xì)粉多，易造成浪費(fèi)，且脆碎度在邊緣。

2、路線二的顆粒粒度符合正態(tài)分布，制粒操作簡(jiǎn)單，適合高速壓片機(jī)生產(chǎn)，通過大量生產(chǎn)證明，溶出度、脆碎度均符合中G藥典及企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，且質(zhì)量穩(wěn)定，操作易控制，包裝成品質(zhì)量?jī)?yōu)級(jí)。

3.生產(chǎn)中使用不同的粘合劑，改變外加輔料的用量將影響到維生素B12片的溶出度，干燥溫度的不同將影響到它的脆碎度，這樣設(shè)計(jì)處方組成和工藝路線簡(jiǎn)便易行，生產(chǎn)成本低，容易達(dá)到預(yù)期目標(biāo)。

4、大生產(chǎn)采用路線二工藝處方及工藝路線，通過大量生產(chǎn)證明，制粒易于操作，顆粒整齊、細(xì)粉少，適合于高速壓片機(jī)生產(chǎn)，甩細(xì)粉少，減少浪費(fèi)，且易于包裝，有利于提高成品率，使產(chǎn)品一次合格率達(dá)100%。同時(shí)通過留樣及加速實(shí)驗(yàn)考察，結(jié)果質(zhì)量穩(wěn)定，均符合企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

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