目 錄
摘要 ........................................................................................................3
**章 緒論............................................................................ ..............4
**節(jié) 頭孢克肟的基本信息.......................... ................ ........... ....4
Ⅰ 頭孢克肟的藥理毒理...............................................................4 Ⅱ 頭孢克肟的適應癥................... ........................ ......................4 Ⅲ 頭孢克肟的不良反應...............................................................5
第二節(jié) 關于頭孢克肟的產品............................................................5
第三節(jié) 頭孢克肟的藥理作用及市場競爭.... ...................................7 Ⅰ 頭孢克肟的藥理作用................................................................7 Ⅱ 頭孢克肟的市場競爭................................................................8
第二章 頭孢克肟的質量鑒定...................... ..................................10
Ⅰ 頭孢克肟口腔崩解片的溶出度測定........................................10
Ⅱ 頭孢克肟口腔崩解片的崩解時限..............................................12 Ⅲ 頭孢克肟口腔崩解片的含量測定..............................................12 Ⅳ 討論……………………………………………………………..15 參考文獻......................................................................... .....................16
頭孢克肟【Cefixime (Cefspan)】別名：氨噻肟烯頭孢菌素、世福素、達力芬。白色**淡黃色結晶性粉末，無味，具輕微特異臭，易溶于甲醇、二甲亞砜，略溶于丙酮，難溶于乙醇，幾不溶于水、醋酸乙酯、乙醚、己烷中。本文針對頭孢克肟口腔崩解片的質量標準進行了一系列試驗，其中采用槳法及紫外-可見分光光度法測定其溶出度，利用自制崩解裝置測定其體外崩解時限;采用高效液相色譜法測定其含量?！娟P鍵詞】 頭孢克肟、紫外-可見分光光度法高效液相色譜法、口腔崩解片
**章 緒論
**節(jié) 頭孢克肟的基本信息
一、 頭孢克肟的藥理毒理
本品為第三代口服頭孢菌素，通過抑制細菌細胞壁的合成而起殺菌作用。對多數B-內酰胺酶穩(wěn)定，許多產青霉酶和頭孢菌素酶菌株仍對本品敏感。頭孢克肟在體外和體內對革蘭氏陽性球菌如肺炎球菌、化膿性鏈球菌，革蘭氏性陰性桿菌如流感桿菌（包括產酶株）、卡他莫拉菌（包括產酶株）、大腸桿菌、奇異變形桿菌、淋球菌（包括產酶株）均具有良好抗菌作用。頭孢克肟在體外對肺炎球菌、副流感桿菌、普通變形桿菌、肺炎克雷伯桿菌、多殺巴斯德菌、普羅威登菌、沙門菌屬、志賀菌屬、粘質沙雷菌、異型枸櫞酸菌亦具抗菌活性，但其臨床有效性尚未確立。本品對葡萄菌抗菌作用差，對銅綠假單胞菌、腸桿菌屬、脆弱擬桿菌、梭菌屬等無抗菌作用。藥代動力學：口服本品后約40%-50%吸收。口服后血藥濃度達峰時間為2-4小時。血清蛋白結合率為70%。表觀分布容積為0.11L/kg。半衰期為3~4小時?？诜篌w內分布良好，可通過胎盤進入胎兒循環(huán)。24小時內約20%給藥量經尿排出。血液透析或腹膜透析不能清除本品。#p#分頁標題#e#
二、 頭孢克肟的適應癥
本品適用于敏感菌所致的咽炎、扁桃體炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、中耳炎、尿路感染、單純性淋?。▽m頸炎、尿道炎）等。
三、 頭孢克肟的不良反應
頭孢克肟不良反應大多短暫而輕微。**常見者為胃腸道反應，其中腹瀉16%、大便次數增多6%、腹痛3%、惡心7%、消化不良3%、腹脹4%；發(fā)生率低于2%的不良反應有皮疹、蕁麻疹、藥物熱、瘙癢、頭痛、頭昏。實驗室異常表現為一過性ALT、AST、ALP、LDH、膽紅素、BUN、Cr升高，血小板和白細胞計數一過性減少和嗜酸性粒細胞增多，直接Coombs試驗陽性等。
第二節(jié) 關于頭孢克肟的產品
一、分散片制劑
本品適用于支氣管炎、支氣管擴張癥，慢性呼吸系統(tǒng)感染疾病的繼發(fā)感染，肺炎；腎盂腎炎、膀胱炎、淋球菌性尿道炎；膽囊炎、膽管炎；猩紅熱；中耳炎、副鼻竇炎。
二、膠囊制品
本品適用于敏感菌所致的咽炎、扁桃體炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、中耳炎、尿路感染、單純性淋?。▽m頸炎、尿道炎）等。
三、口含片
a.制法
將頭孢克肟、蔗糖粉末加入適量甲醇中，在60℃～65℃水浴中加熱**完全溶解后加入處方量的PVP并攪拌使其溶解；使用吹風機不斷揮干甲醇**糊狀，制成固體分散體。將固體分散體與60℃減壓干燥4h后取出研碎。然后繼續(xù)干燥2h，所得粉末過18目篩，加入適當潤滑劑，混勻壓片，即得頭孢克肟口含片。
b.討論
固體分散體中藥物的分散狀態(tài)是質量評價的重要項目。由于固體分散體在貯存過程中存在老化問題，因而穩(wěn)定性的檢查以及與藥物分散狀態(tài)密切相關的溶出度或溶出速率的體外試驗以及體內生物利用度試驗均是固體分散體的研究項目。
頭孢克肟受溫度影響較大，故干燥時采取真空干燥法，溫度控制在60℃～65℃范圍。
由于頭孢克肟在乙醇的溶劑中溶解度小，工業(yè)生產成本太高；而在甲醇中又很好的溶解性，故將蔗糖粉溶于甲醇，并測定其甲醇殘留量。
用該方法制備的口含片工藝簡單，適用于工業(yè)化生產。同時本研究也為頭孢克肟的新劑型提供一種新方向。
第三節(jié) 頭孢克肟的藥理作用及市場競爭
Ⅰ 頭孢克肟的藥理作用
本品為廣譜第三代頭孢抗菌素。大多數革蘭氏陰性(G-)需氧菌對CFX敏感，而產酶和不產酶的金葡菌、表皮萄葡球菌則不敏感。另外，CFX對腸道球菌及擬桿菌屬作用很弱，對假單孢菌屬如綠膿桿菌基本無效。Krepil等人將CFX與頭孢氨芐(CPL)頭孢克羅(CC)以及奧格門汀(Au)等口服抗生素的抗菌作用進行了比較，CFX對大腸桿菌、肺炎桿菌和傷寒桿菌的作用比CC和Au強 8～10倍。#p#分頁標題#e#
CFX對各種細菌產生的β-內酰胺酶高度耐受，因而對粘膜炎布蘭漢氏球菌及流感嗜血桿菌相當敏感。
口服片劑只能吸收40％～50％并且緩慢；口服懸浮液吸收較迅速完全?？诜?0mg、100mg和200mg，4小時后血濃度分別為0.69、
1.13和1.95μg/mL。
口服CFX片劑100mg，200mg，400mg后，峰濃度分別為1.4μg/ml，
2.63～2.92μg/ml，3.85～4.84μg/ml。達峰時間平均為3～4h。飽腹時，血藥和尿藥峰濃度基本無變化，食物可使達峰時間略延遲。CFX的t1/2為3～4h，比其它口服頭孢菌素顯著延長。本品生物利用度為45％。
CFX廣泛分布于全身組織，6名健康志愿者口服400mg后 6～7h，平均組織峰濃度為3.3μg/ml，膽汁中為190μg/ml，前列腺為0.83 μg/ml。在痰液、扁桃體、中耳分泌物、膽汁中分布良好。
CFX 32～50％以原形藥物從尿中排泄，而頭孢克羅、頭孢氨芐和頭孢拉定的原形尿排泄為80％～100％。當病人肌酐清除率低于20ml／min時，CFX的腎清除率可降低50％以上，t1/2可增**11h。CFX在糞便中的濃度很高，說明口服吸收弱。Faulkner RD等對年青人(18～35)歲和老年差別不顯著，不必調整劑量。目前尚未發(fā)現 CFX明顯的藥物相互作用。Ⅱ 頭孢克肟的市場競爭
頭孢克肟行業(yè)市場競爭分析報告主要分析要點包括：
1）頭孢克肟行業(yè)內部的競爭。導致行業(yè)內部競爭加劇的原因可能有下述幾種：
一是行業(yè)增長緩慢，對市場份額的爭奪激烈；二是競爭者數量較多，競爭力量大抵相當；
三是競爭對手提供的產品或服務大致相同，或者只少體現不出明顯差異；
四是某些企業(yè)為了規(guī)模經濟的利益，擴大生產規(guī)模，市場均勢被打破，產品大量過剩，企業(yè)開始訴諸于削價競銷。
2）頭孢克肟行業(yè)顧客的議價能力。行業(yè)顧客可能是行業(yè)產品的消費者或用戶，也可能是商品買主。顧客的議價能力表現在能否促使賣方降低價格，提高產品質量或提供更好的服務。
3）頭孢克肟行業(yè)供貨廠商的議價能力，表現在供貨廠商能否有效地促使買方接受更高的價格、更早的付款時間或更可靠的付款方式。
4）頭孢克肟行業(yè)潛在競爭對手的威脅，潛在競爭對手指那些可能進入行業(yè)參與競爭的企業(yè)，它們將帶來新的生產能力，分享已有的資源和市場份額，結果是行業(yè)生產成本上升，市場競爭加劇，產品售價下降，行業(yè)利潤減少。
5）頭孢克肟行業(yè)替代產品的壓力，是指具有相同功能，或能滿足同樣需求從而可以相互替代的產品競爭壓力。
頭孢克肟行業(yè)市場競爭分析報告是分析頭孢克肟行業(yè)市場競爭狀態(tài)的研究成果。市場競爭是市場經濟的基本特征，在市場經濟條件下，企業(yè)從各自的利益出發(fā)，為取得較好的產銷條件、獲得更多的市場資源而競爭。通過競爭，實現企業(yè)的優(yōu)勝劣汰，進而實現生產要素的優(yōu)化配置。研究頭孢克肟行業(yè)市場競爭情況，有助于頭孢克肟行業(yè)內的企業(yè)認識行業(yè)的競爭激烈程度，并掌握自身在頭孢克肟行業(yè)內的競爭地位以及競爭對手情況，為制定有效的市場競爭策略提供依據。#p#分頁標題#e#
Ⅱ 頭孢克肟的市場競爭
頭孢克肟行業(yè)市場競爭分析報告主要分析要點包括：
1）頭孢克肟行業(yè)內部的競爭。導致行業(yè)內部競爭加劇的原因可能有下述幾種：
一是行業(yè)增長緩慢，對市場份額的爭奪激烈；二是競爭者數量較多，競爭力量大抵相當；
三是競爭對手提供的產品或服務大致相同，或者只少體現不出明顯差異；
四是某些企業(yè)為了規(guī)模經濟的利益，擴大生產規(guī)模，市場均勢被打破，產品大量過剩，企業(yè)開始訴諸于削價競銷。
2）頭孢克肟行業(yè)顧客的議價能力。行業(yè)顧客可能是行業(yè)產品的消費者或用戶，也可能是商品買主。顧客的議價能力表現在能否促使賣方降低價格，提高產品質量或提供更好的服務。
3）頭孢克肟行業(yè)供貨廠商的議價能力，表現在供貨廠商能否有效地促使買方接受更高的價格、更早的付款時間或更可靠的付款方式。
4）頭孢克肟行業(yè)潛在競爭對手的威脅，潛在競爭對手指那些可能進入行業(yè)參與競爭的企業(yè)，它們將帶來新的生產能力，分享已有的資源和市場份額，結果是行業(yè)生產成本上升，市場競爭加劇，產品售價下降，行業(yè)利潤減少。
5）頭孢克肟行業(yè)替代產品的壓力，是指具有相同功能，或能滿足同樣需求從而可以相互替代的產品競爭壓力。
頭孢克肟行業(yè)市場競爭分析報告是分析頭孢克肟行業(yè)市場競爭狀態(tài)的研究成果。市場競爭是市場經濟的基本特征，在市場經濟條件下，企業(yè)從各自的利益出發(fā)，為取得較好的產銷條件、獲得更多的市場資源而競爭。通過競爭，實現企業(yè)的優(yōu)勝劣汰，進而實現生產要素的優(yōu)化配置。研究頭孢克肟行業(yè)市場競爭情況，有助于頭孢克肟行業(yè)內的企業(yè)認識行業(yè)的競爭激烈程度，并掌握自身在頭孢克肟行業(yè)內的競爭地位以及競爭對手情況，為制定有效的市場競爭策略提供依據。第二章 頭孢克肟的質量鑒定
一、儀器
①電子分析天平
②高效液相色譜儀;色譜柱為Hypersil C18柱(4.60 mm × 250 mm，5 μm)
③紫外—可見分光光度計
④ZRS8G智能溶出儀
⑤ZB2型智能崩解儀
⑥DL360A超聲波清洗器(功率500 W，頻率40 kHz)。
二、試劑與試藥
頭孢克肟口腔崩解片(自制，規(guī)格：0.1 g·片-1)
頭孢克肟對照品(自制，以無水物計含量為88.9%，符合要求) 乙腈、甲醇和甲酸為色譜純，其余試劑均為分析純。#p#分頁標題#e#
三、方法與結果
Ⅰ、 溶出度測定
a.測定波長的選擇
精密稱取頭孢克肟對照品適量，用磷酸鹽緩沖液（pH=6.5） [取磷酸二氫鉀溶液(17→3 500)，用磷酸氫二鈉(7→1 000)調pH值**
6.5]超聲處理使溶解，稀釋成每1 mL含頭孢克肟10 μg的溶液。按紫外—可見分光光度法(中G藥典2010年版二部附錄ⅣA)，在200～350 nm的波長范圍內進行掃描，得出頭孢克肟在288 nm 波長處有**大吸收。另取處方量的輔料溶解過濾后同法測定，結果顯示輔料在288 nm的波長處無干擾。因此選用288 nm為測定波長。
b.標準曲線的制備
精密稱取經105 ℃干燥**恒重的頭孢克肟對照品適量，用pH 6.5磷酸鹽緩沖液配制成75 μg·mL-1的溶液，搖勻。分別精密量取1、2、3、5、10、15、20 mL置50 mL容量瓶中，用pH 6.5磷酸鹽緩沖液定容后搖勻。經0.45 μm 微孔濾膜濾過，在288 nm 波長處測定其吸光度。以吸光度(A)對質量濃度(ρ)進行線性回歸，回歸方程為A=0.0372ρ-0.0056，r=0.999 5。結果表明頭孢克肟在3.0～22.5 μg·mL-1范圍線性關系良好。
c.溶出度的測定
取本品，按溶出度測定法(中G藥典2010年版二部附錄ⅩC第二法)，以pH 6.5磷酸鹽緩沖液 1000 mL為溶劑，轉速為100 r·min-1，溫度(37±1)℃，依法操作，分別于5、10、15、20、25、30 min時，取溶液5 mL(每次取液后,均補加pH6.5磷酸緩沖液5 mL)，濾過，精密量取續(xù)濾液適量，用pH 6.5磷酸鹽緩沖液稀釋成每1 mL中約含頭孢克肟10 μg的溶液，作為供試品溶液。另取頭孢克肟對照品適量，用溶出介質制成每1 mL中含頭孢克肟10 μg的溶液，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，按紫外可見分光光度法(中G藥典2010年版二部附錄ⅣA)，在288 nm波長處分別測定其吸光度，分別計算每片在各時間點的累積溶出量。3批頭孢克肟口腔崩解片累積溶出量結果見表1。由結果可知，當溶出時間為10 min時累積溶出量超過80%，30 min時溶出量超過98%。3批樣品的溶出度均符合規(guī)定。表1 頭孢克肟口腔崩解片累積溶出量
Ⅱ、崩解時限
由于本品崩解過快，故無法用普通崩解儀進行測定。按照規(guī)定[5]自制體外崩解裝置，即10 mL干燥燒杯，懸掛1個自制26目工業(yè)篩籃[篩孔內徑(710± 24.5)μm]。取本品1片，置已于(37±1)℃水浴中預熱的10 mL干燥燒杯的篩網上，滴加(37±1) ℃ 的水2 mL，靜置，觀察**藥片完全崩解并能全部通過26目篩的時限，不得超過1 min。共取3批樣品，每批分別測定6 片。結果3批口腔崩解片的平均崩解時間分別為38、42、36 s。
重量差異 參照《中G藥典》2010年版附錄ⅠA片劑的重量差異檢查要求：片重0.25 g，其重量差異限度為±0.75 %。分別檢查3批樣品重量差異，結果均符合規(guī)定。
Ⅲ、頭孢克肟口腔崩解片的含量測定
a.色譜條件
色譜柱Hypersil C18(4.60 mm × 250 mm，5 μm);流動相：以四丁基氫氧化銨(取10%四丁基氫氧化銨溶液25 mL，加水1 000 mL，搖勻，用1.5 mol·L-1磷酸溶液調節(jié)pH**7.0)乙腈(體積比80∶
20);檢測波長：254 nm;流速：1.0 mL·min-1;進樣量：10 μL;溫度：30 ℃。#p#分頁標題#e#
b.對照品溶液的制備取頭孢克肟對照品約100 mg，精密稱定，置100 mL量瓶中，用pH7.0磷酸鹽緩沖液(取磷酸6.8 mL加水300 mL，混勻，用10 mol·L-1的NaOH調節(jié)pH**7.0， 加水稀釋**1 000 mL，混勻)溶解并稀釋**刻度，搖勻，作為對照品貯備液。精密吸取頭孢克肟對照品貯備液適量，加pH7.0磷酸鹽緩沖液制成每1 mL含頭孢克肟200 μg的溶液，即為對照品溶液。
c. 供試品溶液的制備
取樣品20片，精密稱定，研細，精密稱取適量(約相當于頭孢克肟200 mg)，置100 mL量瓶中，加pH7.0磷酸鹽緩沖液60 mL，振搖使頭孢克肟溶解，再加pH7.0磷酸鹽緩沖液稀釋**刻度，搖勻，濾過，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液10 mL，置100 mL量瓶中，加pH7.0磷酸鹽緩沖液稀釋**刻度，搖勻，經0.45 μm 微孔濾膜濾過，即得。
d.陰性對照溶液的制備
除不含頭孢克肟外，其余按處方比例制備缺頭孢克肟的陰性對照品，按“2.4.2”項下方法制備陰性對照溶液。
e. 專屬性試驗
精密吸取對照品溶液、供試品溶液、陰性對照溶液各10 mL，分別注入高效液相色譜儀，按照上述色譜條件進行測定。結果顯示陰性對照對頭孢克肟測定無干擾。結果見圖1。
f.標準曲線的繪制
分別精密量取對照品儲貯備液1、2、3、5、10、15、20 mL，置50 mL容量瓶中，用pH 7.0磷酸鹽緩沖液溶解并稀釋**刻度，搖勻。分別精密吸取10 μL進樣，測定峰面積。以峰面積(A)與頭孢克肟質量濃度(ρ)進行線性回歸，得回歸方程為： A=20.6ρ-76.3，r=0.999 2，結果表明頭孢克肟在20～400 μg·mL-1范圍內，與色譜峰面積呈良好的線性關系。
g.精密度試驗
取頭孢克肟對照品溶液10 μL，重復進樣5次，峰面積的RSD為0.32%。
h.重復性試驗
取同一批號的頭孢克肟口腔崩解片，稱取5份，按“2.4.3”項下方法處理并進樣測定，頭孢克肟峰面積的RSD為2.02%，表明本方法重復性良好。
i. 穩(wěn)定性試驗
按“2.4.3”項下制得供試品溶液，按“2.4.1”項下方法于0、2、4、6、8、12、24 h進樣，測得頭孢克肟峰面積的RSD為1.88%，表明供試品溶液在24 h內穩(wěn)定。
j.加樣回收率試驗
精密稱取頭孢克肟對照品9份(約45、57、68 mg各3份)，按處方比例加輔料置100 mL容量瓶中，按 “2.4.3”項下自“加pH7.0磷酸鹽緩沖液60 mL”后步驟進行制備，依法測定，并計算回收率。結果見表2。
k. 樣品的測定
取不同批號的頭孢克肟口腔崩解片各20片，精密稱定，研細，稱取適量，按“2.4.3”項下方法處理并按“2.4.1”色譜條件進樣測定，以外標法計算樣品中頭孢克肟的含量。3批樣品含量測定結果見表3。表2 頭孢克肟加樣回收率試驗 表3 頭孢克肟口腔崩解片含量測定結果#p#分頁標題#e#
Ⅳ、討論
a.供試品溶液配制中溶劑的選擇**關重要。本研究分別考察了用甲醇、流動相、pH7.0磷酸鹽緩沖液、甲醇溶解后再用流動相稀釋**刻度這4種溶液配制方法的分析效果。用甲醇溶解樣品所得圖譜，主峰前會出現一些干擾峰，影響測定結果;用流動相配制樣品溶液，樣品較難溶解，即使長時間超聲溶解也不完全;用pH7.0磷酸鹽緩沖液溶解并稀釋**刻度，或用甲醇溶解后再用流動相稀釋**刻度分離效果均比較理想，不會出現干擾峰，峰型窄且無拖尾現象。考慮到流動相毒性較大，所以選擇pH7.0磷酸鹽緩沖液作為供試品溶劑。
b.頭孢克肟幾乎不溶于水，故與普通片比較，除進行溶出度測定外，還必須測定崩解時限。
c.本方法簡便、有效、專屬性強，為頭孢克肟口腔崩解片的質量控制提供了科學依據。【參考文獻】
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