如何科學(xué)、客觀地制訂溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
謝沐風(fēng)
上海市食品藥品檢驗(yàn)所 上海市浦東新區(qū)張衡路1500號(hào)
郵編：201203 郵箱：xiemufeng@sina.com
摘要： 本文詳盡闡述了如何科學(xué)、客觀地?cái)M定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度試驗(yàn)各參數(shù)，并廓清了擬定出發(fā)點(diǎn)和控制要素，為如何使該試驗(yàn)法的擬定體現(xiàn)出制劑內(nèi)在品質(zhì)提供了佐證與參考。
關(guān)鍵詞： 溶出度試驗(yàn)法；擬定；參數(shù)
溶出度試驗(yàn)作為“評(píng)價(jià)固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心”，隨著人們對(duì)該項(xiàng)技術(shù)的不斷研究與深入，對(duì)其認(rèn)識(shí)與理解亦在不斷發(fā)展與變化著
[,,]?，F(xiàn)今，該試驗(yàn)不僅具有為建立體內(nèi)外相關(guān)性而設(shè)立的宗旨，且還已成為證明藥物體內(nèi)釋放特性的一種簡(jiǎn)單、廉價(jià)而不失嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法。
尤其“在多種pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線（本文的“溶出度曲線”包涵釋放曲線，以下同）的測(cè)定（以及比對(duì)）”更是成為“剖析”和“肢解”固體制劑內(nèi)在品質(zhì)一種擘肌分理、抽絲剝繭的重要手段；成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種“表象”、“映射”與“載體”；成為在仿制藥“殊途同歸”的研發(fā)進(jìn)程中、提高生物等效性(BE)試驗(yàn)成功率所歷經(jīng)的“必由之路”，甚**成為該品種在其工藝與處方完全成熟、持續(xù)進(jìn)行多批大規(guī)模生產(chǎn)后，所擁有的特定特征“指紋圖譜”?？傊?，“多條溶出曲線的測(cè)定”可在與固體制劑品質(zhì)相關(guān)的所有環(huán)節(jié)上均發(fā)揮出舉足輕重的作用。
無(wú)論是研發(fā)仿制藥/創(chuàng)新藥，或是省級(jí)藥檢所在審核質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、起草藥典、標(biāo)準(zhǔn)提高/轉(zhuǎn)正、評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)、不同來(lái)源的藥品間品質(zhì)評(píng)價(jià)等各項(xiàng)工作，均涉及到在進(jìn)行了大量深入的研究驗(yàn)證后，**終應(yīng)如何科學(xué)、客觀地制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度試驗(yàn)法，即通過(guò)該法測(cè)得的結(jié)果能否充分反映出該產(chǎn)品所應(yīng)具有的內(nèi)在優(yōu)良品質(zhì)、所應(yīng)具有的良好體內(nèi)生物利用度以及品質(zhì)均一性，能否通過(guò)該試驗(yàn)法的制訂促使企業(yè)進(jìn)行深入的制劑工藝/處方研究與周而復(fù)始的品質(zhì)保證等等
[,]。
截止目前，關(guān)于如何制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度試驗(yàn)法的文章尚未有發(fā)表。本人已撰寫發(fā)表多篇了有關(guān)溶出度試驗(yàn)在藥物研發(fā)、質(zhì)控、內(nèi)在質(zhì)量評(píng)價(jià)等方面如何發(fā)揮作用的文章
[,,]，本篇將就本人工作經(jīng)驗(yàn)與感悟，詳盡闡述如何制訂溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
一、
針對(duì)仿制藥
無(wú)論是《藥品注冊(cè)管理辦法》中的三類新藥（已在G外上市銷售但尚未在G內(nèi)上市銷售的藥品）還是六類新藥（已有G家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑），兩者**區(qū)別就是有無(wú)“可參照的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”，但均請(qǐng)按照以下思路進(jìn)行。
1.
既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可參照性
針對(duì)六類仿制藥，實(shí)驗(yàn)者肯定會(huì)查詢到相關(guān)參考文獻(xiàn)，如各G藥典、G家藥監(jiān)局標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、《日本橙皮書》、美GFDA公布的溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)、日本仿制藥技術(shù)申報(bào)資料概要（采用“醫(yī)薬品インタビューフォーム”在Google上收索即可，內(nèi)容僅為日文）等，但由于這些標(biāo)準(zhǔn)本身所具有的局限性、歷史性和利益性，因此jue不建議實(shí)驗(yàn)者不經(jīng)對(duì)原研品的剖析（詳見2~7內(nèi)容），就直接擷取，即便是G外藥典或進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，制訂者也不應(yīng)盲目迷信（詳見討論1）。這正是G家藥品審評(píng)中心自2008年起就反復(fù)提出“仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”宗旨的核心要素之一（對(duì)于口服固體制劑，還有一要素為“有關(guān)物質(zhì)”）。
2.
購(gòu)買原研品
六類仿制藥，均可購(gòu)買到進(jìn)口品或原研廠在G內(nèi)合資企業(yè)產(chǎn)品。
三類新藥（其實(shí)也是仿制藥），研發(fā)者必須想盡辦法購(gòu)買來(lái)原研品，可通過(guò)私人關(guān)系帶入，或通過(guò)“世界藥房”網(wǎng)站、“白求恩藥房”網(wǎng)站等中介，還可向G家藥監(jiān)局注冊(cè)司申請(qǐng)“一次性進(jìn)口”批件（少量、僅用于研發(fā)）等多種方式。jue不應(yīng)以購(gòu)買不來(lái)為借口，“天馬行空、閉門造車”地進(jìn)行處方開發(fā)與制劑工藝研究；且購(gòu)買時(shí)應(yīng)盡可能獲取不同時(shí)間段的多個(gè)批號(hào)樣品（如出廠不久的和臨近效期的）。
將購(gòu)買來(lái)的原研品作為0個(gè)月計(jì)，放入冰箱內(nèi)冷藏。對(duì)于研發(fā)者，強(qiáng)烈建議與仿制品同時(shí)進(jìn)行6個(gè)月穩(wěn)定性考核，每一時(shí)間點(diǎn)樣品取出后均放入冰箱冷藏，直**6個(gè)月結(jié)束。shou先測(cè)定**終時(shí)間點(diǎn)的多條溶出曲線（當(dāng)然還有有關(guān)物質(zhì)），觀測(cè)與0個(gè)月相比的變化情形，再酌情考慮是否需測(cè)定其他時(shí)間點(diǎn)樣品，從而根據(jù)原研品溶出曲線波動(dòng)情況對(duì)自身仿制品的研發(fā)和品質(zhì)做出正確判斷與準(zhǔn)確評(píng)估。
3.
采用多條溶出曲線“循序漸進(jìn)、抽絲剝繭”般剖析原研品
在進(jìn)行溶出曲線測(cè)定前，一定要先進(jìn)行以下三項(xiàng)工作
[4,]。
3.1
“pH值-溶解度”曲線的測(cè)定
取過(guò)量原料藥（可為預(yù)經(jīng)微粉化處理），置8支具塞試管中，分別加pH1.0、…、8.0溶出介質(zhì)適量，置37℃水浴振蕩過(guò)夜，形成過(guò)飽和溶液，取出后濾過(guò)，取續(xù)濾液經(jīng)HPLC法測(cè)得溶解度，繪制曲線。對(duì)于難溶性藥物，對(duì)照品溶液可酌情采用純甲醇或純乙腈配制。
該曲線的繪制可提供眾多信息：如與X軸平行，說(shuō)明各pH值溶解度幾近一致，由此可預(yù)測(cè)多條溶出曲線應(yīng)重合；如曲線上有陡峭變化、甚**是有數(shù)量級(jí)差異，則可揭示多條溶出曲線形狀必會(huì)有所差異（即高低錯(cuò)落），**低的那條曲線一定是溶解度**低的pH值介質(zhì)，這為制劑研發(fā)方向提供了針對(duì)性與佐證素材。
當(dāng)出現(xiàn)主成分在某pH值介質(zhì)中極不穩(wěn)定、溶解后即迅速分解，無(wú)法測(cè)定的情況，則該介質(zhì)溶解度可不測(cè)定，其溶出曲線亦可免做。
3.2
pKa值的查詢與測(cè)定
pKa值的知曉也十分重要，可通過(guò)查詢或測(cè)定獲得。測(cè)定法可參照以下三篇文獻(xiàn)【，，】。若該值未涵蓋于四條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線pH值范圍，則研發(fā)時(shí)第5~6條溶出曲線就應(yīng)測(cè)定該pKa值所對(duì)映的pH值介質(zhì)或以上“pH值-溶解度曲線”上急劇變化的pH值，這些pH值溶出曲線的測(cè)定對(duì)于仿制制劑研發(fā)和曲線比對(duì)均具有十分重要的意義。
3.3
主成分在各溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性
為獲得準(zhǔn)確試驗(yàn)數(shù)據(jù)，該驗(yàn)證必不可少。
建議取原料藥粉末配制的溶液即可，無(wú)需取樣品溶出液。
3.4
采用溶出曲線“剖析”與“肢解”原研品
本人已發(fā)表此篇文章，請(qǐng)?jiān)斠妳⒖嘉墨I(xiàn)[]。
4.
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各參數(shù)的制訂[4,]
在進(jìn)行了以上對(duì)原研品和仿制品多pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線的測(cè)定后，才能科學(xué)客觀、合理全面地制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。具體闡述如下：
4.1
溶出介質(zhì)的選擇
4.1.1
速釋制劑
shou先應(yīng)滿足在該介質(zhì)中**終溶出量達(dá)85%以上，然后可按下列情況分別選取
[]。
Ø 根據(jù)該藥物在體內(nèi)吸收主要消化道部位的生理pH值（適用于一般情況）；
Ø 能在一定程度上反映體內(nèi)外相關(guān)性的pH值（適用于創(chuàng)新藥）；
Ø **能體現(xiàn)不同來(lái)源制劑間彼此差異的pH值（適用于標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正/藥典起草、尤適合于我G大量仿制藥存在情形）；
Ø **能反映生產(chǎn)工藝變化、偏差的pH值（適用于企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，用于批間樣品品質(zhì)均一性的評(píng)價(jià)）；
Ø 溶出曲線中**低的pH值（適用于企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，用于應(yīng)對(duì)G家市場(chǎng)檢查與監(jiān)督）；
Ø 溶出數(shù)據(jù)精密度更佳的pH值（某些樣品在**介質(zhì)中精密度不佳時(shí)、更換為精密度更為理想的介質(zhì)）
當(dāng)多條溶出曲線重合時(shí)（各時(shí)間點(diǎn)溶出量相差不超過(guò)10.0%），《日本橙皮書》傾向**“水”。其出發(fā)點(diǎn)為：雖然水的pH值和表面張力會(huì)因來(lái)源不同而改變，且在試驗(yàn)過(guò)程中也可能會(huì)因藥物影響或者溶解入二氧化碳使溶出行為發(fā)生變化，但考慮到發(fā)生上述可能性的概率較小，且可通過(guò)事先驗(yàn)證予以探明，故秉承環(huán)保、提高試驗(yàn)效率等出發(fā)點(diǎn)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中**水。而美G藥典鑒于以上問題的存在，傾向采用帶有pH值的介質(zhì)。筆者更傾向日本作法，因水的pH值范圍5.0~7.0已被上述多條溶出曲線的pH值所涵蓋。
當(dāng)多條溶出曲線不重合，則可根據(jù)上述各針對(duì)性酌情擬定。
4.1.2
腸溶制劑
應(yīng)規(guī)定酸中介質(zhì)(pH1.0~1.2)和堿中介質(zhì)(pH6.8~7.2)釋放量的測(cè)定。
酸中釋放量的測(cè)定現(xiàn)今愈發(fā)傾向通過(guò)測(cè)得準(zhǔn)確數(shù)據(jù)予以表達(dá)、而非肉眼觀察外觀形狀進(jìn)行控制（日本橙皮書皆采用此法），通常規(guī)定2小時(shí)不得過(guò)10%。為防止藥物在年輕人體內(nèi)發(fā)生過(guò)量釋放，甚**在該階段可故意采用高轉(zhuǎn)速（如100轉(zhuǎn)），以進(jìn)一步探明藥物的內(nèi)在優(yōu)良品質(zhì)。
如主成分溶出后在酸性介質(zhì)中不穩(wěn)定旋即降解，即便立即測(cè)定也無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估時(shí)，建議測(cè)定溶出杯中剩余固體顆粒所含主成分量，隨后用測(cè)得百分含量減去剩余百分含量，再除以測(cè)得百分含量，即為酸中釋放百分量。
現(xiàn)今，隨著市場(chǎng)上銷售的腸溶衣輔料已皆可在pH1.0~3.0范圍內(nèi)包裹住藥片，使主成分釋放量合格，而經(jīng)研究表明：人體內(nèi)胃環(huán)境，隨年齡增長(zhǎng)胃酸分泌逐漸減少（胃內(nèi)pH值范圍1.2~7.6），如此再在pH1.0~1.2范圍內(nèi)測(cè)定已顯得毫無(wú)意義，故現(xiàn)今開始逐步測(cè)定pH4.5介質(zhì)，規(guī)定依然是不得過(guò)10%溶出量。英G藥典自2008年始
[]，“奧美拉唑腸溶膠囊/片”的制訂原則便是以此為依據(jù)，這樣的測(cè)定更有針對(duì)性和實(shí)用性，值得我們學(xué)習(xí)和借鑒！
堿中釋放量同速釋制劑；但需注意的是：腸溶衣對(duì)紫外測(cè)定時(shí)常有干擾，故強(qiáng)烈建議采用紫外-兩點(diǎn)相減法或HPLC法，否則極易出現(xiàn)溶出量均值高于含量3.0%以上的情況。
4.1.3
緩控釋制劑
shou先應(yīng)滿足在該介質(zhì)中**終溶出量達(dá)80%以上。
當(dāng)體外多條釋放曲線重合時(shí)（酸中僅測(cè)定2小時(shí)即可），建議**水(pH5.0~7.0)作介質(zhì)，既經(jīng)濟(jì)又方便。jue不建議采用酸性介質(zhì)，因任何人體內(nèi)的十二指腸**小腸消化道器官是不存在該值的；也不建議參照人體內(nèi)消化器官的標(biāo)準(zhǔn)值（pH1.0~1.2、4.0~4.5、6.8）采用不同時(shí)段、不同溶出介質(zhì)（不斷調(diào)試）的費(fèi)時(shí)費(fèi)力方式、且此方式實(shí)驗(yàn)誤差較大。
當(dāng)體外多條釋放曲線不重合時(shí)，建議選擇**終溶出量達(dá)80%以上的、**慢的那個(gè)pH值介質(zhì)。
4.1.4
介質(zhì)中胃蛋白酶和胰蛋白酶的加入
一般情況下，不建議溶出介質(zhì)中添加這些酶
[5]。但如某些藥物必須飯后服用、且生物等效性試驗(yàn)需在“進(jìn)食”狀態(tài)下進(jìn)行時(shí)，則在仿制藥研發(fā)中必須進(jìn)行“溶出介質(zhì)中分別添加胃蛋白酶和胰蛋白酶的比對(duì)研究”，此時(shí)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中亦應(yīng)加入。
另：當(dāng)硬膠囊劑使用囊殼為明膠膠囊時(shí)，為避免產(chǎn)生交聯(lián)現(xiàn)象影響溶出，可也加入，但需進(jìn)行驗(yàn)證。
4.2
取樣時(shí)間點(diǎn)與限度的制訂
4.2.1
普通制劑
以**次出現(xiàn)溶出量均在85%以上兩時(shí)間點(diǎn)，且該兩點(diǎn)溶出量差在5%以內(nèi)時(shí)（即出現(xiàn)“平臺(tái)期”），取前一時(shí)間點(diǎn)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中取樣時(shí)間點(diǎn)，并將該點(diǎn)溶出量減去15%作為溶出限度。這就將“之前我們通常認(rèn)為的‘溶出度取樣時(shí)間點(diǎn)常選擇溶出曲線拐點(diǎn)處后推10～20分鐘’
[]”的原則予以明確化和具體化，因?yàn)?ldquo;拐點(diǎn)處后的10～20分鐘”即為溶出飽和“平臺(tái)期”。由此便可推斷出：溶出限度一般僅有70%、75%、80%、85%四個(gè)數(shù)值。如**時(shí)間點(diǎn)為20分鐘，由于其不為刻鐘的整數(shù)倍，一般提高**15分鐘，但限度可僅減去10%。
當(dāng)出現(xiàn)采用50轉(zhuǎn)、溶出曲線緩慢上升、**60分鐘后才出現(xiàn)平臺(tái)期（研究時(shí)需測(cè)定到360分鐘）時(shí)，會(huì)出現(xiàn)取樣時(shí)間點(diǎn)過(guò)于滯后的情形，這不利于產(chǎn)品的日常檢驗(yàn)。此時(shí)為提高試驗(yàn)效率，可適當(dāng)放寬參數(shù)（如加大轉(zhuǎn)速）或采用溶出更快的介質(zhì)，使60分鐘前出現(xiàn)平臺(tái)期，即不建議擬定60分鐘后的取樣時(shí)間點(diǎn)
[4]。但前提是，這些調(diào)整“不應(yīng)弱化針對(duì)不同來(lái)源制劑間內(nèi)在品質(zhì)的區(qū)分力（如采用增加轉(zhuǎn)速方式）”或“無(wú)法建立體內(nèi)外相關(guān)性介質(zhì)（更換的介質(zhì)也必須具有體內(nèi)外相關(guān)性的特質(zhì)）”。
4.2.2
緩/控釋制劑
應(yīng)**少設(shè)定3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（服用方式**2次）或4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（服用方式**1次）：**點(diǎn)為避免“突釋”，應(yīng)設(shè)定為試驗(yàn)1~2小時(shí)后或溶出量相當(dāng)于標(biāo)示量10~30%時(shí)間點(diǎn)；第二點(diǎn)是為考察藥品溶出特性，該限度應(yīng)設(shè)定在溶出量約50%時(shí)間點(diǎn)；**后一點(diǎn)是為確保藥物溶出量超過(guò)80%時(shí)間點(diǎn)。如擬定4點(diǎn)，第二、三、四時(shí)間點(diǎn)的溶出量應(yīng)分別約為40%、60%和80%溶出量。
任何一點(diǎn)的擬定范圍均應(yīng)勿超過(guò)標(biāo)示含量的20%，且各點(diǎn)溶出限度交叉范圍建議勿超過(guò)5%，除非體內(nèi)特征可顯示出相應(yīng)的可接受性和波動(dòng)性。對(duì)于零級(jí)釋放產(chǎn)品，因其釋放曲線為“一條直線”，故還應(yīng)增加每小時(shí)釋放量的規(guī)定（即斜率規(guī)定），“硝苯地平控釋片進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（拜耳出品）”中就有6~8%/小時(shí)的嚴(yán)格規(guī)定。
4.2.3
治療窗狹窄藥物
為防止“突釋”，愈發(fā)傾向采用兩點(diǎn)法測(cè)定。一可采用“5或10分鐘的**點(diǎn)溶出量不得大于某一限度（以控制突釋），第二點(diǎn)規(guī)定一定時(shí)間內(nèi)溶出不得小于某一限度以保證溶出完全”的作法（如《日本橙皮書》中卡馬西平片擬定為5分鐘不得過(guò)60%和30分鐘不得少于70%）；二可采用緩控釋制劑擬定法：**點(diǎn)規(guī)定5或10分鐘時(shí)溶出量為一限度范圍而非一上限，以保證其溶出曲線呈現(xiàn)“緩慢上升性”（如美G藥典卡馬西平片規(guī)定：10分鐘釋放量應(yīng)為30~50%，45分鐘時(shí)不得少于75%），該規(guī)定亦可有效防止處方中加入大量表面活性劑或增溶劑的“投機(jī)取巧”作法。
各G制訂的技術(shù)指導(dǎo)原則中收載的此類藥物清單如下：氨茶堿、茶堿、膽茶堿、雙羥丙茶堿、苯妥因鈉、丙戊酸、炔雌醇/孕酮制劑、地高辛、洋地黃毒甙、華法令鈉、甲磺酸異他林吸入氣霧劑、卡馬西平、可樂定透皮貼劑、磷酸丙吡胺、硫酸胍乙啶、硫酸奎尼丁、硫酸哌唑嗪、硫酸異丙腎上腺素、米諾地爾、撲米酮、碳酸鋰、鹽酸克林霉素、鹽酸可樂定、鹽酸普魯卡因胺、左甲狀腺素鈉、環(huán)孢霉素A、他克莫司、西羅莫司、丙戊酸/丙戊酸鈉等。
4.3
裝置的選擇
建議**通用性強(qiáng)、耐用性好、廣泛普及的籃法與槳法。
膠囊劑**籃法、片劑**槳法
[]。
對(duì)于不易采用籃法（如發(fā)生堵塞籃法孔隙、或樣品塌陷于藍(lán)底、或粘附于籃頂）、且易漂浮于液面的制劑，可考慮采用槳法、加沉降藍(lán)；尤對(duì)于采用了粘附性較強(qiáng)輔料的緩釋制劑，極易發(fā)生試驗(yàn)過(guò)程中始終粘附于溶出杯不同部位、而使溶出數(shù)據(jù)均一性較差的情況時(shí)，更推薦采用沉降藍(lán)。jue不建議采用自制沉降裝置，因其制作的不規(guī)范性會(huì)導(dǎo)致數(shù)據(jù)的難以重現(xiàn)性。
不推薦使用非法定或非標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)裝置。如卻有必要采用，但應(yīng)提供詳盡驗(yàn)證資料和充足理由，并充分驗(yàn)證其必要性與質(zhì)量可控性（即實(shí)驗(yàn)室間的可操作性、耐受性和易重現(xiàn)性）。如美G藥典第三~七法，決不能因價(jià)格昂貴而自行設(shè)計(jì)組裝，且由于其現(xiàn)階段該儀器尚難以推廣和普及，故筆者建議勿采用。如經(jīng)典的籃法與槳法無(wú)法正確表達(dá)出該樣品體外溶出特征，可在此基礎(chǔ)上進(jìn)行改裝，如針對(duì)栓劑或陰道制劑的體外溶出度研究與測(cè)定，即如此（詳見參照文獻(xiàn)[,]）。
4.4 轉(zhuǎn)速的擬定
4.4.1 既有觀念的錯(cuò)誤
由于50轉(zhuǎn)的攪拌強(qiáng)度被看作與中老年人體胃腸道蠕動(dòng)強(qiáng)度相當(dāng)，且由于患者大多為中老人群，故**該轉(zhuǎn)速。現(xiàn)今G內(nèi)仍存在一種普遍看法，認(rèn)為槳板法/50轉(zhuǎn)≈轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)
[]，其實(shí)這是錯(cuò)誤的。筆者在日本G家藥檢所進(jìn)修期間，經(jīng)導(dǎo)師指教、并親自采用USP溶出度校正片實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，結(jié)果為
[]：
l **弱級(jí)：槳板法/50轉(zhuǎn)≈轉(zhuǎn)籃法/50轉(zhuǎn)（樣品在籃內(nèi)）≈轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)（樣品在籃外、即沉于杯底）
l 中級(jí)：槳板法/75轉(zhuǎn)≈轉(zhuǎn)籃法/75轉(zhuǎn)（樣品在籃內(nèi)）≈槳板法/50轉(zhuǎn)（樣品置于沉降籃內(nèi)）
l **強(qiáng)級(jí)：槳板法/100轉(zhuǎn)≈轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)（樣品在籃內(nèi)）≈槳板法/75轉(zhuǎn)（樣品置于沉降籃內(nèi)）。
猜測(cè)可能是當(dāng)年我G引入溶出度試驗(yàn)時(shí)將英文譯錯(cuò)所致；截止目前已有不少同仁來(lái)電來(lái)函反映上式的正確性。當(dāng)樣品置于沉降藍(lán)內(nèi)，在試驗(yàn)過(guò)程中始終處于杯底，由此受到的外來(lái)渦旋力將大于樣品任意漂浮或停滯于杯中某處，故其級(jí)別比不置于沉降藍(lán)內(nèi)高出一級(jí)。
4.4.2 需放寬試驗(yàn)參數(shù)時(shí)
不能隨意采用高于50轉(zhuǎn)速，因?yàn)檫@將極大地弱化對(duì)不同制劑/處方溶出行為的區(qū)分力。對(duì)于有必要放寬溶出度試驗(yàn)參數(shù)的情況，應(yīng)分別考察轉(zhuǎn)速為75~100轉(zhuǎn)和加入表面活性劑兩種方式，以更好地建立起體內(nèi)外相關(guān)性和能區(qū)分不用來(lái)源制劑內(nèi)在品質(zhì)優(yōu)劣。
目前傾向于采用“不提高轉(zhuǎn)速、加入表面活性劑”方式，因?qū)τ谥欣夏昊颊?，雖胃腸道蠕動(dòng)較弱，但體內(nèi)存在膽堿類物質(zhì)，可用表面活性劑表達(dá)。但當(dāng)樣品在杯底出現(xiàn)錐度堆積、呈“小山狀”時(shí)，則傾向加大轉(zhuǎn)速、而非加入表面活性劑方式。
表面活性劑添加濃度研究應(yīng)從0.01％(w/v)起板、按照1、2、3、5級(jí)別逐步增加去“剖析”原研制劑（即逐步試驗(yàn)0.01%、0.02%、0.05%、0.1%、0.2%、0.5%、1.0%、2.0%和3.0%，9個(gè)濃度；另：配制溶出介質(zhì)、溶解表面活性劑以及無(wú)機(jī)鹽時(shí)，一定要采用加熱煮沸方式，切忌采用振搖或超聲），不建議采用3.0%以上濃度。當(dāng)兩級(jí)別間溶出曲線差異較為顯著時(shí)，則應(yīng)適當(dāng)增加中間濃度以進(jìn)一步研究。需強(qiáng)調(diào)的是：jue不建議不經(jīng)以上“循序漸進(jìn)”，而根據(jù)“漏槽條件”推斷出某濃度便直接擷?。ㄔ斠娪懻?）。
研究時(shí)應(yīng)注意不同來(lái)源的表面活性劑可能會(huì)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果帶來(lái)顯著性差異情況，如十二烷基硫酸鈉(SDS)的使用，現(xiàn)今愈發(fā)傾向在研究時(shí)采用市場(chǎng)某一主流品牌（分析級(jí)），并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中注明，以使其后試驗(yàn)的重現(xiàn)，jue不建議研究時(shí)采用市場(chǎng)上多個(gè)品牌、在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不注明的作法，費(fèi)時(shí)費(fèi)力、且導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果無(wú)法預(yù)料。
綜上所述，若質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未制訂50轉(zhuǎn)或采用了添加表面活性劑的介質(zhì)，就應(yīng)在研發(fā)資料和起草說(shuō)明中予以詳盡驗(yàn)證和闡述。
4.4.3 **極端試驗(yàn)條件
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中擬定的**極端條件建議為：槳板法/100轉(zhuǎn)、溶出介質(zhì)中加入3.0%表面活性劑。因目前上市的所有原研制劑，皆未有在此條件下沒有一個(gè)溶出介質(zhì)達(dá)不到85%（或80%）溶出量的產(chǎn)品；且在該條件下，如任何一個(gè)介質(zhì)中皆未有85%以上溶出量，亦可推斷該制劑猶如“石頭般堅(jiān)硬”，如此制劑在人體內(nèi)的生物利用度也就可想而知了，這一點(diǎn)對(duì)于創(chuàng)新藥的制劑研發(fā)具有很強(qiáng)的指導(dǎo)意義。
溶出介質(zhì)中嚴(yán)禁添加有機(jī)溶劑。因?yàn)檫@將極大地降低體內(nèi)外相關(guān)性，嚴(yán)重背離溶出度試驗(yàn)應(yīng)用理念
[5]，是典型的“為了溶出合格而設(shè)定”的標(biāo)準(zhǔn)；同時(shí)對(duì)于人體而言，是不可能“先喝2兩白酒再吃藥的”。遺憾的是，G內(nèi)的一些質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仍有這樣的品種存在，值得深思。
若確實(shí)找不到一個(gè)理想溶出條件，說(shuō)明現(xiàn)今的制劑手段尚無(wú)法解決該原料藥的溶解性，尚無(wú)法開發(fā)成適合人體吸收的制劑，此時(shí)則應(yīng)果斷、明智地放棄，使之休眠，直**開發(fā)出可解決其生物利用度的輔料。
4.4.4 特例
pH值特例：鑒于3.0%表面活性劑的加入，對(duì)于配制和試驗(yàn)操作皆會(huì)帶來(lái)極大困難，此時(shí)若在pH大于8.0的介質(zhì)中（即溶解度顯著提高的pH值）可找到一個(gè)較為溫和試驗(yàn)條件下**終溶出量達(dá)85%以上，則推薦采用該pH值，即便該值已背離人體正常生理值
[5]。美G藥典中“阿維A酸膠囊(Acitretin Capsule)”采用“籃法/100轉(zhuǎn)，pH9.6~10.0緩沖液中加3.0%SLS（十二烷基磺酸鈉）作溶出介質(zhì)，900ml，30分鐘，85%限度”的條件就是出于該考慮。
轉(zhuǎn)速特例：不推薦采用低于50轉(zhuǎn)的條件，除非針對(duì)特定劑型或特定工藝。如中G藥典“布洛芬緩釋膠囊”擬定30rpm。此時(shí)則應(yīng)格外注意儀器適用性，曾發(fā)現(xiàn)不同儀器間測(cè)定結(jié)果存在顯著差異情況（即低轉(zhuǎn)速下顯示出儀器間性能差異性）。又如懸浮劑一般采用25～50rpm，但對(duì)于出現(xiàn)錐度堆積的情況，可通過(guò)適當(dāng)增加槳速予以改善。
4.5 體積選擇
統(tǒng)一設(shè)定為900ml或1000ml。900ml與人體消化道內(nèi)的體液總體積較為接近，1000ml則是為便于計(jì)算。其他體積均無(wú)必要選擇。
**于中G藥典收載的第三法 —— 小杯法，是特定歷史時(shí)期產(chǎn)物（當(dāng)時(shí)液相不普及，對(duì)于小規(guī)格制劑，即便采用5cm吸收池，仍無(wú)法滿足紫外吸收度應(yīng)達(dá)0.2的**低要求，于是在第二法的基礎(chǔ)之上衍生改良而來(lái)）。由于該法不滿足當(dāng)初設(shè)計(jì)
溶出儀時(shí)所追求的漏槽條件，更不符合大杯法所應(yīng)具有的流體力學(xué)特征，故截**目前其他各G藥典均未采用?，F(xiàn)今，隨著液相色譜儀在G內(nèi)已完全普及，即便再小規(guī)格，亦可通過(guò)各種措施解決準(zhǔn)確測(cè)定問題，故該法已無(wú)必要。因此，即便既有G內(nèi)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定該法，因原研制劑在研發(fā)和質(zhì)量控制時(shí)從未采用過(guò)該法，故強(qiáng)烈建議實(shí)驗(yàn)者一律改為大杯法。
5.
投樣量
之前曾有為滿足樣品**低定量限需要，采用一杯內(nèi)投入2片作法，現(xiàn)今采用HPLC法已皆可解決
[]，故投樣原則必須遵循單片樣品方式
[21]。
對(duì)于多計(jì)量的顆粒劑、混懸液、干混懸劑等劑型，可采用一次單位服用量投入。投入方式可采用：混勻后立即傾入已標(biāo)化的、帶有刻度的試管中5~10ml，即刻用滴管加樣品**刻度，傾入溶出杯中，并用溶出杯中液體清洗試管。
6.
測(cè)定法[]
無(wú)論采用何法檢測(cè)，均應(yīng)牢固樹立“研發(fā)階段測(cè)定法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定法應(yīng)區(qū)別對(duì)待”的科學(xué)理性理念。
6.1 研發(fā)時(shí)測(cè)定法
研發(fā)時(shí)，溶出測(cè)定工作量十分巨大，具不完全統(tǒng)計(jì)：速釋制劑仿制藥研發(fā)需測(cè)定約500條溶出曲線、緩控釋制劑需測(cè)定約1000條。如采用紫外法測(cè)定，就會(huì)有因需不斷篩選處方而采用各種/各來(lái)源輔料對(duì)紫外測(cè)定干擾的擔(dān)憂和為滿足紫外檢測(cè)需達(dá)0.2~0.8吸收度要求、而采取繁瑣稀釋步驟等的顧慮，故強(qiáng)烈建議采用HPLC法。關(guān)于如何高效準(zhǔn)確、快速便捷地測(cè)定大批量溶出度樣品請(qǐng)?jiān)旈唴⒖嘉墨I(xiàn)[23]，如此便可省時(shí)省力、事半功倍。
目前市售的G產(chǎn)“光纖全自動(dòng)測(cè)定
溶出儀”、將光纖探頭插入溶出杯中直接測(cè)得一條完整曲線（可每隔20秒測(cè)定），雖是采用紫外法測(cè)定，但由于其數(shù)據(jù)處理程序中已設(shè)定了各種校正法去確保排除各種情形的輔料干擾，故值得肯定與推薦。
6.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定法
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)僅是一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度，工作量很小，故為考慮測(cè)定的方便性，在排除輔料干擾的前提下，可考慮采用紫外法測(cè)定；但如含量測(cè)定為液相，筆者則建議采用液相，尤其是對(duì)于膠囊劑、薄膜衣片、腸溶制劑和緩控釋制劑（囊殼、薄膜衣、腸溶衣、緩控釋制劑輔料極易干擾紫外測(cè)定）更是如此
[]。
溶出度均值如超出含量2.0%以上，則說(shuō)明有干擾，此時(shí)就會(huì)造成不合格樣品誤判為合格情況的出現(xiàn)，必須予以查明和更改測(cè)定法。目前，G內(nèi)出現(xiàn)此種情況的品種愈發(fā)增多，蓋因采用了價(jià)廉劣質(zhì)的輔料所致，值得關(guān)注和警示。
7.
復(fù)方制劑
對(duì)于復(fù)方制劑，在遵循以上原則基礎(chǔ)上靈活選擇，不必拘泥于采用同一套參數(shù)?？筛鶕?jù)各組分情況，予以針對(duì)性擬定
[]。測(cè)定法**液相。
8.
如何正確看待驗(yàn)證結(jié)果與既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
根據(jù)以上2~7內(nèi)容 —— 如何制訂溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原則，如驗(yàn)證結(jié)果與既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相符，則可參照采納；如不一致，則應(yīng)制訂更為科學(xué)、合理的溶出度試驗(yàn)參數(shù)與測(cè)定法。擬定者決不能墨守成規(guī)、畫地為牢，在知曉了既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不科學(xué)性、不客觀性的前提下，還照搬照抄、以訛傳訛！
9.
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的漸進(jìn)性與完善性
應(yīng)強(qiáng)調(diào)指出的是：任何一個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)都不是一成不變、不可更改的！研究者可根據(jù)產(chǎn)品在不同階段出現(xiàn)的特性和隨著對(duì)該產(chǎn)品研究的不斷深入，對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度試驗(yàn)條件予以科學(xué)、客觀的更改與完善。甚**在使用溶出度試驗(yàn)進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量控制時(shí)，亦可根據(jù)不同情形和需要采用不同方法。
l 如申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，隨著制劑工藝放大和處方優(yōu)化，更改申報(bào)臨床時(shí)的溶出度試驗(yàn)參數(shù)；
l 如省級(jí)藥檢所擬定藥典或標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時(shí)，可針對(duì)不同來(lái)源樣品、擬定**具區(qū)分力的溶出介質(zhì)；
l 如企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，為保證批間樣品均一性，在完成既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定檢測(cè)的溶出介質(zhì)后，增加其他更能反映批間樣品波動(dòng)性的溶出介質(zhì)等等。
10.
溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定理念
由于溶出度試驗(yàn)是口服固體制劑的“靈魂”與“核心”所在，故如何科學(xué)、合理的擬定**關(guān)重要。其根本出發(fā)點(diǎn)為：制訂高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求的溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)撬動(dòng)制劑的深入研究，尤其是工藝藥劑學(xué)的研究與實(shí)踐。我G藥典或G家標(biāo)準(zhǔn)中部分品種出現(xiàn)的“加入有機(jī)溶劑”、“150轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速”、“ 加入高濃度表面活性劑”等，皆是與以上理念背道而馳的，蓋因這些品種低劣的制劑工藝所致，只好通過(guò)放寬溶出度試驗(yàn)條件來(lái)滿足，但此種藥物在人體內(nèi)的生物利用度可想而知了！
二、
針對(duì)創(chuàng)新藥[5]
創(chuàng)新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中擬定溶出度試驗(yàn)的主要目的是為避免出現(xiàn)那些生物利用度不佳的處方/工藝制得樣品情況發(fā)生。如主成分在各pH值溶出介質(zhì)中溶解度幾近一致，則體外溶出行為的追求目標(biāo)一定是各條溶出曲線重合。如主成分在各pH值溶出介質(zhì)中溶解度相差較大，則體外溶出行為的追求目標(biāo)應(yīng)是盡可能地“抬高”低溶解度的那條溶出曲線，并力爭(zhēng)使其與其他曲線重合。
shou先篩選出生產(chǎn)工藝和處方輔料中影響生物特性的若干個(gè)關(guān)鍵性因素（如4個(gè)因素），通過(guò)正交設(shè)計(jì)或均勻設(shè)計(jì)得到數(shù)個(gè)處方（如10個(gè)），小試制得各處方樣品，分別進(jìn)行體外溶出曲線測(cè)定，根據(jù)以上目標(biāo)推斷出4個(gè)關(guān)鍵性因素的篩選方向，按此方向，再次通過(guò)正交設(shè)計(jì)或均勻設(shè)計(jì)得到10個(gè)處方構(gòu)成，再次進(jìn)行溶出曲線測(cè)定，如此重復(fù)下去進(jìn)行30~50個(gè)處方研究后，應(yīng)可尋找到：在某一介質(zhì)條件下能夠區(qū)分出這些制劑溶出的優(yōu)劣，即辨明“好、中、差”三個(gè)處方。然后通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)（可以從小鼠過(guò)渡到大鼠，再過(guò)度到Beagle犬）驗(yàn)證這三種處方在動(dòng)物體內(nèi)生物利用度的差異性，并**好與體外溶出曲線的差異性建議起相關(guān)性（兩者可不斷趨同）；**后規(guī)模化生產(chǎn)出**為優(yōu)良處方的制劑進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)驗(yàn)證后，按照以上思路制訂該產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的溶出度試驗(yàn)參數(shù)即可。
三、討論
1.
非pH值依賴型制劑 —— **制劑的**表達(dá)。
經(jīng)研究表明：隨年齡增長(zhǎng)，人體內(nèi)胃酸分泌逐漸減少，正常人群胃內(nèi)pH值1.2~7.6、十二指腸pH值3.1~6.7、小腸pH值5.2~6.0
[]，可謂千變?nèi)f化。一個(gè)優(yōu)良制劑，應(yīng)在人體內(nèi)無(wú)論何種pH值環(huán)境下均有較為相同的釋放行為，從而保證在各種環(huán)境下皆有吸收、皆有目標(biāo)生物利用度。尤對(duì)于緩控釋制劑，由于在體內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)、“途徑”各種pH值，更應(yīng)具備此種“特征體外表現(xiàn)”。這便是制劑研發(fā)人員所應(yīng)追求的“**制劑的**表達(dá) ——體外多條溶出/釋放曲線重合”目標(biāo)，即應(yīng)盡可能研制出“非pH值依賴型制劑”。雖然這一目標(biāo)某種程度上受到溶解度或輔料性能影響，但經(jīng)對(duì)眾多原研品的測(cè)定表明：jue大部分藥物均具有以上這些溶出特征，可見原研品在制劑研發(fā)上的投入與深入，而我G現(xiàn)今已上市的仿制藥在該體外表觀上相差甚遠(yuǎn)，其主要差距其實(shí)是對(duì)工藝藥劑學(xué)的認(rèn)知不足與該方面人才的匱乏。這也為我們指明了努力方向與奮斗目標(biāo)！
2.
既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的局限性、歷史性和利益性
2.1G內(nèi)既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
由于眾多歷史原因和制訂/審核人員當(dāng)時(shí)認(rèn)知的局限性，部分品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是秉承“溶出度跟著制劑走”—— 即為了讓該品種所有G內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品均合格；為了找到一個(gè)緩控釋條件而體現(xiàn)緩控釋性特性，這樣一個(gè)背道而馳的錯(cuò)誤理念制訂而成。從已發(fā)表的眾多溶出度研究文章和自2008年G家藥監(jiān)局開始實(shí)施的“全G評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)所進(jìn)行的探索性研究結(jié)果”中已充分體現(xiàn)，此處不再贅述。
2.2 英G(BP)/歐洲藥典(EP)
無(wú)論是原料藥還是制劑的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)，該G藥典均將各雜質(zhì)、色譜條件、系統(tǒng)適用性等關(guān)鍵性參數(shù)羅列得清清楚楚、一目了然；但收載的制劑卻很少、口服固體制劑更少，甚**有些難溶性口服固體制劑、緩控釋制劑竟然未制訂溶出度檢測(cè)項(xiàng)
[]。蓋因溶出度試驗(yàn)作為評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)優(yōu)良與否的核心指標(biāo)，不便公開而已，故索性不予登載。
2.3 日本藥典(JP)
表現(xiàn)形式完全同英G/歐洲藥典，即便收載了溶出度試驗(yàn)項(xiàng)，也往往標(biāo)注為“略”或“詳見局外規(guī)”。蓋因日本藥品審評(píng)部門和G家藥檢所意識(shí)到溶出度試驗(yàn)重要性后，伴隨1998年開始實(shí)施的“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”，將溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)單獨(dú)匯編成《日本橙皮書》（亦稱《局外規(guī)》）單獨(dú)出版。
2.4 美G藥典(USP)
是各G藥典中溶出度試驗(yàn)**具參考價(jià)值的文獻(xiàn)，但我們亦應(yīng)了解其產(chǎn)生過(guò)程與背景：USP一般在該藥品行政保護(hù)到期前向原研企業(yè)和各仿制企業(yè)（FDA已批準(zhǔn)、尚未上市銷售）發(fā)出邀請(qǐng)函告知將收載該品種，希望各單位提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)各單位提供的溶出度試驗(yàn)參數(shù)不同時(shí)（仿制藥“殊途同歸”的體現(xiàn)），USP不予統(tǒng)一、全部登載，因?yàn)檫@些標(biāo)準(zhǔn)均經(jīng)FDA審核通過(guò)，產(chǎn)品皆為生物等效，這就是我們有時(shí)會(huì)看到個(gè)別品種會(huì)登載數(shù)個(gè)溶出度試驗(yàn)條件的原因所在。一般情況下：TSET1為原研品。如僅登載一個(gè)條件，一般也是由原研企業(yè)提供的。
然而，即便如此亦不建議制訂者直接擷取，因原研品自上市到**保護(hù)期結(jié)束期間，歷經(jīng)大量的、各人群的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，原研企業(yè)可能仍在不斷針對(duì)處方與工藝進(jìn)行優(yōu)化和完善，且樣品生產(chǎn)規(guī)模也早已遠(yuǎn)大于**初臨床申報(bào)時(shí)（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是那時(shí)產(chǎn)生），因此有些品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已不能準(zhǔn)確、客觀地反映現(xiàn)今上市品所具有的內(nèi)在優(yōu)良品質(zhì)，故筆者仍是強(qiáng)烈建議參照前述試驗(yàn)思路 —— 必須購(gòu)買來(lái)現(xiàn)階段上市品進(jìn)行研判。如“尼莫地平片”，BP和USP皆擬定溶出介質(zhì)中添加0.3%表面活性劑，中G藥典完全相同，可經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：原研品在0.0~0.3%溶出介質(zhì)中，溶出曲線幾乎沒有任何變化（**終溶出量皆達(dá)85%以上，完全可以不添加），而G內(nèi)眾多仿制品卻迥然不同：為0.0%溶出介質(zhì)時(shí)，釋放量很少。這充分啟示我們：對(duì)原研品的質(zhì)量評(píng)估不能畫地為牢似地照搬照抄既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
2.5 《日本橙皮書》[]
日本自1998年開始實(shí)施“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”以來(lái)，在《仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》、《規(guī)格不同的口服固體制劑生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》、《口服固體制劑處方變更后生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》和《固體制劑改變劑型后生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》等一系列指導(dǎo)原則出臺(tái)的背景基礎(chǔ)上，開始陸續(xù)出版《日本醫(yī)療用醫(yī)薬品品質(zhì)情報(bào)集（即日本橙皮書與參比制劑目錄，官方網(wǎng)址為：http://www.jp-orangebook.gr.jp/）》。截止2010年底，共進(jìn)行了670個(gè)品種的編撰工作，其中詳細(xì)羅列了每一品種的“解離常數(shù)”、“在4種pH值溶出介質(zhì)中的溶解度”、“在各pH值溶出介質(zhì)中的溶液穩(wěn)定性”（“3. 采用多條溶出曲線循序漸進(jìn)剖析原研制劑”項(xiàng)下已述）、“4條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線”、“溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”，一些品種還有“主成分對(duì)照品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”、“雜質(zhì)對(duì)照品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”等信息。2011年1月，G家藥品審評(píng)中心組織翻譯了這些品種，并在其官方網(wǎng)站(www.cde.org.cn)主頁(yè)右側(cè)建立了《日本溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)專欄查詢系統(tǒng)（中文翻譯版）》
[]。
2.6美GFDA公布的“溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)”
美GFDA-CDER（藥品審評(píng)中心）屬下的仿制藥辦公室里的生物等效部（by the Division of Bioequivalence, Office of Generic Drugs），為提高仿制藥內(nèi)在品質(zhì)、強(qiáng)化各項(xiàng)審評(píng)規(guī)范，從2004年初開始效仿日本，從多種溶出介質(zhì)中遴選出**能反映內(nèi)在品質(zhì)的一個(gè)溶出介質(zhì)匯編成集，登載于該部官方網(wǎng)站：http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/index.cfm，并于每季度更新一次。截止2011年**季度，已進(jìn)行了約900個(gè)品種的披露。列舉如下：
|
Drug Name |
Dosage Form |
USP Apparatus |
Speed
(RPMs) |
Medium |
Volume
(mL) |
Recommended Sampling
Times (minutes) |
Date Updated |
|
Abacavir Sulfate |
Tablet |
II(Paddle) |
75 |
0.1N HCl |
900 |
5, 10, 15, and 30 |
03/22/2006 |
同時(shí)，該部歡迎大家來(lái)電來(lái)函，對(duì)收載的參數(shù)提出異議和修改意見。關(guān)于該數(shù)據(jù)庫(kù)的說(shuō)明與答疑內(nèi)容亦十分重要（http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/ucm073197.htm），請(qǐng)讀者自行瀏覽，此處不再贅述。
2.7 進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
由于溶出度試驗(yàn)的重要性，不排除會(huì)有一些企業(yè)故意放寬溶出度試驗(yàn)參數(shù)，從而確保進(jìn)口的各批樣品均符合規(guī)定的“利益性色彩存在”。這實(shí)際上也對(duì)我們的審評(píng)員和試驗(yàn)復(fù)核人員的技術(shù)水準(zhǔn)和專業(yè)把握提出了更高要求。建議仍是秉承以上思路進(jìn)行研判。
3.
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中可不擬定溶出度試驗(yàn)品種和仿制藥研發(fā)時(shí)可申請(qǐng)豁免生物等效性試驗(yàn)品種
口服固體制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中并非一定要擬定溶出度檢查項(xiàng)，當(dāng)原料藥屬于寬治療指數(shù)藥物、并為生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)**類藥物——高溶解性、高滲透性，且采用槳板法/50轉(zhuǎn)，制劑可在**少四種溶出介質(zhì)中均達(dá)30分鐘85%以上溶出量，同時(shí)輔料量與主藥量相比未超過(guò)30%，輔料中也未加入表面活性劑、甘露醇和山梨醇
[]（因?yàn)檫@些輔料可造成溶出度試驗(yàn)對(duì)生物等效預(yù)測(cè)的誤判）時(shí)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中就可不擬定溶出度檢查，僅采用崩解時(shí)限予以控制
[]。因?yàn)榇祟愔苿┰谖竷?nèi)（任何pH值）的崩解、吸收已不受胃排空時(shí)間的影響。拉米夫定片（0.1g規(guī)格）
[]質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)便如此。
當(dāng)原研品屬于此類制劑時(shí)，仿制藥研發(fā)亦必須具有以上各特性，此時(shí)則可申請(qǐng)豁免生物等效性試驗(yàn)，不過(guò)建議溶出曲線的測(cè)定應(yīng)**少為5~6條
[24]。世界衛(wèi)生組織于2010年11月公布了31個(gè)此類藥物清單，并對(duì)每一藥物予以了詳解
[]：對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）、乙酰唑胺、阿昔洛韋、鹽酸阿米替林、阿替洛爾、磷酸氯喹、硫酸氯喹、鹽酸氯喹、西咪替丁、鹽酸環(huán)丙沙星、雙氯芬酸鉀、雙氯芬酸鈉、鹽酸強(qiáng)力霉素、二鹽酸乙胺丁醇、呋塞米、布洛芬、異煙肼、拉米夫定、左氧氟沙星、鹽酸甲氟喹、甲硝唑、鹽酸甲氧氯普胺、強(qiáng)的松龍、強(qiáng)的松、鹽酸普奈洛爾、吡嗪酰胺、硫酸奎納定、鹽酸雷尼替丁、利福平、鹽酸維拉帕米、甲硝唑。
藥物滲透性可通過(guò)某些網(wǎng)站查詢，如美G口服藥物傳遞研究公司（Therapeutic Systems Research Laboratories Inc，簡(jiǎn)稱TSRL公司）網(wǎng)站就提供該項(xiàng)服務(wù)，查詢網(wǎng)址為：http://www.tsrlinc.com/resources/services/。
4.
溶出儀的校正與校正片使用
現(xiàn)今，各儀器廠商皆已具備對(duì)儀器進(jìn)行機(jī)械校正的能力。在這基礎(chǔ)之上，幾乎皆可通過(guò)校正片（美G/中G藥典出品）測(cè)試。如無(wú)法通過(guò)，則是溶出杯問題。蓋因在手工燒制底部時(shí)，無(wú)法均一性地制得內(nèi)部完整半球形（燒制厚度不一所致），如圖所示。此時(shí)，需更換溶出杯后再行測(cè)試。故建議使用時(shí)，安裝位置、槳桿、溶出杯三者皆應(yīng)統(tǒng)一固定
[]。
圖1 溶出杯底部呈不規(guī)則形狀
圖2 俯視溶出杯底部
5.
對(duì)“漏槽條件”的再認(rèn)知
漏漕條件的定義為：溶出介質(zhì)體積應(yīng)大于溶解藥物主成分（該量為制劑**大規(guī)格量）所需體積的**少3倍量，以保證藥物溶出不受其溶解性的顯著影響。該理念是美G學(xué)者在設(shè)計(jì)
溶出儀設(shè)備、斟酌溶出杯體積時(shí)，根據(jù)當(dāng)時(shí)已上市的大部分藥物后設(shè)計(jì)的折中體積。現(xiàn)今，由于溶出杯體積已固定（900~1000ml），因此若以此為出發(fā)點(diǎn)，根據(jù)某藥物在某溶出介質(zhì)中的溶解度來(lái)推算采用“何種溶出介質(zhì)”或“添加多少濃度的表面活性劑”，將極大地忽視“藥物制劑”作用，即是對(duì)“藥劑 —— 就是改善藥物水難溶性程度”這一概念的擯棄。故筆者認(rèn)為，該理念在現(xiàn)今溶出度試驗(yàn)應(yīng)用中已無(wú)用武之地。歸根結(jié)底，還是要取原研制劑，采用溶出曲線循序漸進(jìn)般予以分析和辨明。
6.
需擬定溶出度檢查的劑型
除通常的口服片劑與膠囊劑外，難溶性藥物的顆粒劑/散劑亦需擬定溶出度檢查項(xiàng)，因?yàn)榇朔N劑型同樣存在主成分在體內(nèi)釋放、吸收過(guò)程
[]。對(duì)于咀嚼片，服用時(shí)雖要求“咀嚼后吞下”，但考慮到可能有部分患者誤當(dāng)作普通片，故為保證該情況下藥物仍能在體內(nèi)快速崩散、溶出，發(fā)揮療效，美G藥典中幾乎所有咀嚼片皆擬定了溶出度檢查
[]，而我G目前尚未制訂，值得借鑒。
7.
對(duì)“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度試驗(yàn)所發(fā)揮作用”的再認(rèn)識(shí)
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的溶出度試驗(yàn)，由于僅是一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度的擬定。故即便經(jīng)過(guò)以上嚴(yán)謹(jǐn)、周密、科學(xué)、全面的驗(yàn)證予以了確定，但在全面評(píng)價(jià)藥物內(nèi)在品質(zhì)上仍會(huì)捉襟見肘、以偏概全，尤考證不同來(lái)源同一制劑品質(zhì)差異性方面，更顯不足。此時(shí)。則強(qiáng)烈推薦進(jìn)行溶出曲線、乃**多條溶出曲線的測(cè)定比對(duì)工作?，F(xiàn)今，G際衛(wèi)生組織針對(duì)不同來(lái)源的同一制劑的質(zhì)量監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)已全面引入此法
[]；日本對(duì)上市仿制藥的質(zhì)量評(píng)價(jià)也將溶出度試驗(yàn)單列（其他項(xiàng)目仍是由地方藥檢所負(fù)責(zé)），由G立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所（即G家藥品檢驗(yàn)所）藥品部親**持指導(dǎo)“如何采用多條溶出曲線評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)”工作，并與《藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程》的實(shí)施相輔相成
[]。
我G藥監(jiān)部門每年均要進(jìn)行大量的市場(chǎng)抽查監(jiān)測(cè)檢驗(yàn)，僅按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)往往不能更深層次反映問題存在，故筆者強(qiáng)烈建議引入該套評(píng)價(jià)體系。自2008年，G家食品藥品監(jiān)督管理局開展“G家藥品評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作”以來(lái)，已將該理念與作法貫徹并實(shí)施，取得顯著效果。
8.
期待與展望
制藥行業(yè)作為“高科技行業(yè)”的核心體現(xiàn)就是制劑，具體細(xì)化**“固體制劑的工業(yè)藥劑學(xué)”，而該點(diǎn)又是與體外溶出度試驗(yàn)密不可分、相輔相成的。我們只有把握住這一要點(diǎn)，才能“四兩撥千斤”般地“一針見血”地抓住事物本質(zhì)，進(jìn)而推動(dòng)行業(yè)發(fā)展整合與優(yōu)勝劣汰。
感謝閱讀此文的讀者，讓我們攜手來(lái)夯實(shí)G產(chǎn)仿制藥發(fā)展基石，來(lái)共同培養(yǎng)G產(chǎn)仿制藥成長(zhǎng)土壤。為了G產(chǎn)制劑“勵(lì)精圖治、殺出重圍”的那**早日到來(lái)，讓我們黽勉同行、砥礪同心！再次感謝您的閱讀！
謝沐風(fēng). 改善溶出度評(píng)價(jià)方法，提高固體藥物制劑水平. 中G醫(yī)藥工業(yè)雜志 2005,7(36),447~451
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謝沐風(fēng). 溶出度測(cè)定中應(yīng)注意的若干問題. 中G醫(yī)藥工業(yè)雜志，2006,12(37):859-862
附件5 — 固定劑量復(fù)方制劑注冊(cè)指導(dǎo)原則 摘自世界衛(wèi)生組織網(wǎng)站【http://www.who.int / → Programmes and projects → Prequalification of Medicines Programme → 點(diǎn)“中文” → 點(diǎn)“繼續(xù)” → 固定劑量聯(lián)合用藥（FDCs)】
何仲貴等譯 （美）沃特貝恩德(Waterbeemd,H.van)等著 《藥物生物利用度》 化學(xué)工業(yè)出版社 2007年第1版
BP2009年版光盤 以“Prolonged-release”搜索品種名稱即可。
青柳伸男. 日本のジェネリック醫(yī)薬品は世界で**も厳しい基準(zhǔn)により承認(rèn)されている 月刊ジェネリック， 6，7-9 (2003)【題目：日本仿制藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)被認(rèn)為是世界上**嚴(yán)格的仿制藥標(biāo)準(zhǔn)】
摘自G家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心網(wǎng)站【www.cde.org.cn → 新聞中心 → 工作動(dòng)態(tài)→ 通知公告 → （第2頁(yè)）20110128 CDE網(wǎng)站開通“日本藥品體外溶出試驗(yàn)信息庫(kù)”的通知】
金少鴻，寧保明譯 《世界衛(wèi)生組織藥品標(biāo)準(zhǔn)**委員會(huì)第40次技術(shù)報(bào)告（世界衛(wèi)生組織技術(shù)報(bào)告叢書）》附錄7-多來(lái)源（仿制）藥品：建立可互換性注冊(cè)要求指導(dǎo)原則 中G醫(yī)藥科技出版社 2009年第1版。
新醫(yī)薬品の規(guī)格及び試験方法の設(shè)定について 獨(dú)立行政法人-醫(yī)薬品醫(yī)療機(jī)器総合機(jī)構(gòu)(http://www.pmda.go.jp) → G際関係業(yè)務(wù) → ICH → Quality品質(zhì)/品質(zhì)に関するガイドライン【摘自日本G厚生省G家藥品審評(píng)中心網(wǎng)站 → G際協(xié)調(diào)事務(wù)(ICH) → 品質(zhì)保證 《新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各檢測(cè)項(xiàng)目與測(cè)定方法擬定指導(dǎo)原則》】
G家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)WS-802(X-588)-2002 拉米夫定片（葛蘭素史克制藥-蘇州有限公司出品）
Biowaiver monographs 【G際藥學(xué)聯(lián)合會(huì)(International Pharmaceutical Federation/FIP)頒布的“可豁免生物等效性試驗(yàn)藥物清單”】 摘自官方網(wǎng)站（http://www.fip.org → Pharmaceutical Sciences and the FIP Special Interest Groups → BCS and Biowaiver → Biowaiver monographs）
寧保明，張啟明主譯 漢森(Hanson)等著 《溶出度試驗(yàn)技術(shù)（第3版）》第24和45頁(yè) 中G醫(yī)藥科技出版社，2007年第1版
謝沐風(fēng). 關(guān)于擬定水難溶性藥物顆粒劑（口服干混懸劑）溶出度檢查的建議 中G醫(yī)藥工業(yè)雜志，2006,6(37):
關(guān)于咀嚼片溶出度技術(shù)要求的探討 藥品技術(shù)評(píng)價(jià)文集（第二輯） 中G醫(yī)藥科技出版社 2008年出版 第64項(xiàng)
Theo G. Dekker等著, 作為WHO生產(chǎn)資格預(yù)認(rèn)證(PQ)項(xiàng)目一部分的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒產(chǎn)品的持續(xù)性監(jiān)測(cè) 摘自世界衛(wèi)生組織網(wǎng)站【http://www.who.int / → Programmes and projects → Prequalification of Medicines Programme → 點(diǎn)“中文” → 點(diǎn)“繼續(xù)” → 藥品的監(jiān)測(cè)(Ongoing monitoring)文檔】
【G外考察】丁麗霞黨委副書記等三人隨G家食品藥品監(jiān)督管理局稽查局團(tuán)組赴日交流(2009-10-30) “G家計(jì)劃中對(duì)仿制藥質(zhì)量評(píng)價(jià)的溶出試驗(yàn)由G立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所負(fù)責(zé)” 摘自中G食品藥品檢定研究院網(wǎng)站(http://www.nicpbp.org.cn) → 工作動(dòng)態(tài) → G際交流
